Ацетилсалициловая кислота физические свойства. Центральное воздействие аспирина

Лекарство по половому признаку. Пару лет назад ученые взялись исследовать уже проведенные исследования. Взяли 23 теста, касающихся ацетилсалициловой . В народе она известна как «Аспирин».

В исследованиях участвовали 113 000 человек. Ученые взялись выяснить, зависимость результатов тестов от соотношения мужчин и женщин в группах испытуемых.

Выяснилось, что результативность действия была выше в мужских коллективах. Почему? Пока, это загадка. Поговорим о том, в чем ацетилсалициловая кислота понятна. Начнем с изученных свойств вещества.

Свойства ацетилсалициловой кислоты

Формула ацетилсалициловой кислоты – С 9 Н 8 О 4 . Второе название вещества – 2-гидроксибензойное. Приставка «гидрокси» дана за присутствие гидроксила ОН. , к коей он присоединен, является простейшей в классе .

Структурная формула ацетилсалициловой кислоты

В них есть карбоксильные группы COOH. В бензойной, как и ацетилсалициловой , она всего одна. Это обязательное условие не только для простых, но и жирных . Для последних есть еще одно условие – открытая цепь.

Именно такая у героини статьи. В этерифицированной форме, то есть виде эфира, жирные присутствуют в жирах. Ацетилсалициловое соединение – не исключение.

Зная, что ацетилсалициловая кислота это «Аспирин» легко догадаться, какова она внешне. Вещество кристаллическое, бесцветное. Известно и то, что соединение диссоциирует в воде. Легко растворяется героиня и в этаноле, диэфире.

Идентифицируют героиню статьи, так же, по температуре плавления. Она составляет 156 градусов. Закипает вещество при 211-ти по шкале Цельсия. Реакция определения ацетилсалициловой проходит в ее растворе. Если добавить хлорид , жидкость окрашивается в .

Героиня статьи может выпадать из растворов в осадок. Это происходит при закислении среды. Именно в этот момент удобно определять соединение по температуре плавления, ведь для опыта нужна кристаллическая .

Кстати, форма – тоже идентификатор ацетилсалициловой . Ее агрегаты моноклинные, то есть строятся на 3-ех векторах. У них разная длина. Меж векторами 2 прямых угла и один нет.

Кристаллы стабильны лишь в сухом воздухе. Во влажной среде порошок вбирает воду. При этом, образуется две – и салициловая. У первой знакомый запах.

При его появлении можно понять, что героиня статьи начала распадаться. Химики именуют процесс гидролизацией. Сама ацетилсалициловая почти не пахнет.

Ацетилсалициловое соединение поддается этерификации. Так химики именуют образование сложных эфиров. Для их формирования на воздействуют щелочными бикарбонатами и гидроксидами.

Запускается реакция в кипящей воде. Кстати, растворимость в ней аспирина зависит от Ph жидкости. Лучше всего героиня статьи распадается в воде с щелочной средой.

Получение ацетилсалициловой кислоты

«Аспирин» получают карбоксилированием фенолята . Он берется сухим. Воздействуют на фенолят углекислым . Метод именуется «Кольбе-Шмитта». Нужно выдержать давление в 0,6 мегапаскалей и температуру в 185 градусов Цельсия. В этих условиях реакция протекает от 8-ми до 10-ти .

Химическая формула ацетилсалициловой кислоты

Альтернативным методом промышленного синтеза героини статьи является окисление о-крезола, то есть неочищенной карболовой . Воздействуют на нее окисью . Реакция проходит при нагреве. Порой, окисляют предварительно сульфированный крезол. В этом случае увеличивается выход ацетилсалициловой .

Применение ацетилсалициловой кислоты

«И аспирина тягостный глоток дарит тебе непринужденность духа, благие преимущества недуга и смелости недобрый холодок». Эти строки из стихотворения Беллы Ахмадулиной.

Поэтесса Серебряного века включила их во «Вступление в простуду». Делаем вывод: в фармакологии ацетилсалициловая применяется около века и значима с самого старта.

Доказано, что «Аспирин» блокирует выработку простагландинов. Это липиды. Они формируются в организме ферментативно из жирных . Простагландины снижают артериальное давление.

Второе действие – стимуляция сокращений миометрия. Это слой клеток, выстилающих матку. Делаем вывод, от чего помогает ацетилсалициловая кислота , — от преждевременной родовой деятельности.

Ацетилсалициловая кислота применяется при простуде и головных болях

Акушеры-гинекологи прописывают по четвертинке «Аспирина» женщинам с угрозой выкидыша, гиппертонусом матки. Но, широким массам ацетилсалициловая известна, как жаропонижающее средство.

В этом качестве препарат разрешен с 12-летнего возраста. У подростков и взрослых лекарство не только снижает температуру, но и купирует боли. Соответственно, ацетилсалициловая кислота инструкцию по применению содержит, рекомендующую средство при спазмах менструального плана, головных, ноющих ощущениях в полости рта.

Боли в мышцах и суставах «Аспирин» тоже гасит. Заметим, что «Аспирин» выпускается в нескольких формах. Их действие разниться. Шипучие таблетки, к примеру, применяются исключительно при мигренях и прочих болях в .

Рекомендована ацетилсалициловая и при ряде раковых заболеваний, а так же, в роли их профилактики. У пациентов регулярно принимающих аспирин реже диагностируют злокачественные опухоли мочевого пузыря, предстательной железы, пищевода.

В противораковые средства «Аспирин» не включают. Пока, врачи не могут объяснить механизм действия препарата, не исключают случайный фактор в статистике.

В начале статьи говорилось об еще одном не объясненном учеными явлении. Речь о разной эффективности ацетилсалициловой в отношении организмов мужчин и женщин. Из правила есть исключение.

Болезнь Альцгеймера героиня статьи блокирует, в основном, у представительниц слабого пола. По идее, действие препарата должно быть одинаковым для всех. «Аспирин» разжижает .

Соответственно, улучшается затрудненное кровоснабжение мозга. Это главное подспорье в борьбе с недугом, забирающим память. Почему на больных Альцгеймером мужчин метод не работает, остается загадкой.

Вне фармакологии ацетилсалициловая кислота находит применение в быту и аграрном деле. Из уст в уста передается рекомендация растворять таблетку «Аспирина» в вазе со срезанными цветами.

В лекарственном растворе, как и в воде с марганцовкой, растения дольше сохраняют свежесть. На полях же кислота применяется в борьбе с грибковыми поражениями почвы. Проблемные грядки проливают раствором «Аспирина» из расчета одна таблетка на литр воды.

Автомобилисты использую героиню статьи, заводя машины. Таблетки «Аспирина» помогают при севших аккумуляторах. Идет реакция лекарства с электролитом, дающая кратковременный заряд.

Метод актуален для неожиданно севшего прибора. Обычно, он дает сбои в морозы. Как постоянное средство для завода аккумулятора «Аспирин», конечно, не годится.

Хозяйки знают героиню статьи, как средство для выведения пятен от пота. На одежде они остаются белесыми разводами. Вывести их помогает 2-часовое замачивание в растворе ацетилсалициловой кислоты. Цена пятновыводителя из магазина в разы дороже. На стакан воды берут 4 таблетки «Аспирина».

Противовоспалительное действие «Аспирина» сделало его борцом с акне. используется в виде пасты. Таблетки толкут и смешивают с водой.

Пасту точечно наносят на воспаления. Препарат подсушивает очаги, снимает покраснение. Достаточно 2-3-ех минут. После, мазь смывают теплой, мыльной водой.

Ацетилсалициловая кислота для лица может выступать и отшелушивающим агентом. Правда, учитывая нежность кожи на лбу, щеках, вблизи глаз, героиню статьи чаще используют для пяток.

Ацетилсалициловая кислота от прыщей

Там разъедающее действие к месту, борется с натоптышами. Истолченные таблетки «Аспирина» смешивают с соком . На чайную ложку берут 5 таблеток. Понадобится, так же, пара капель воды.

Смесь мажут на огрубевшие области, заматывают тканевыми салфетками. После, ступни обматывают полиэтиленом. Снимают его через 10-15 минут. Остается пройтись по стопам пемзой. Она легко снимет размягченные ткани.

Ацетилсалициловая кислота детям и взрослым пригождается при укусах пчел. Места проколов кожи смачивают чистой водой и натирают таблеткой «Аспирина». Натирать героем статьи можно и волосы.

Средство полезно для окрашенных, контактировавших с хлоркой. Типичная ситуация для тех, кто ходит в бассейн. На стакан воды разводят 6 таблеток «Аспирина», протирают локоны, а через 15 минут смывают с шампунем.

Окрашенные волосы не теряют цвет, о пористости нет и речи. Так что, ацетилсалициловая кислота от температуры – лишь вершина айсберга ее применения.

Польза и вред ацетилсалициловой кислоты

Можно ли ацетилсалициловую кислоту принимать без рецепта врача? Внутрь нельзя, а наружно не желательно. «Аспирин», все же, кислота. Оказывая разъедающее действие на кожу, вещество поступает так же и со слизистыми. Соответственно, длительный прием ацетилсалицилового соединения внутрь способен привести к гастриту и язве желудка.

Раздражающее действие героини статьи на желудок называется ацедозом. Рекомендован контроль гастроэнтеролога. Могут возникнуть внутренние кровотечения.

Минимизировать риски при необходимости постоянного приема «Аспирина» поможет соблюдение инструкции. Таблетки запиваются небольшим количеством воды и, главное, принимаются во время еды.

Детям до 12-ти лет ацетилсалициловая противопоказана из-за риска возникновения синдрома Рейе. Его еще именуют белой печеночной болезнью. Недуг редкий, но смертельно опасный, возникает именно у детей и подростков.

Синдром развивается на фоне лечения лихорадочных недугов типа ОРВ, кори или ветряной оспы. Поражается не только печень, но и мозг. Причем, Рейе возникает исключительно параллельно лечению «Аспирином».

Передозировка ацетилсалициловой у взрослых, порой, приводит к глухоте, кожным высыпаниям, длительным кровотечениям при ранениях. Собственно, нарушения кровообращения – не только итог употребления героини статьи, но и противопоказание к ее применению, как и гипертония, астма, хронические заболевания печени.

Впрочем, в неконтролируемых дозах все может быть смертельно. В газете «ЗОЖ», к примеру, описан случай смерти мужчины, ежедневно выпивавшего 2 литра морковного сока. То, что считается эликсиром , стало причиной лишь из-за объемов выпитого и постоянства приема .

43. , I20.0 20.0 , I25. 25. , I26. 26. , I63. 63. , M06.9 06.9 , M54.3 54.3 , M54.4 54.4 , M79.0 79.0 , R50. 50. , R51. 51. , R52.2 52.2 Лекарственные формы таблетки, таблетки для детей, таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки покрытые оболочкой, таблетки шипучие Торговые названия «Аспирин Кардио», «АСК-кардио», «Аскопирин», «Аспиватрин», «Аспикор», «Аспинат», «Аспирин», «Аспитрин», «Аспровит», «Ацекардол», «Ацсбирин», «КардиАСК», «Кардиопирин», «Некстрим Фаст», «Таспир», «Терапин», «Тромбо АСС», «Упсарин Упса», «Флуспирин» , «Комби-Аск»

Ацетилсалици́ловая кислота́ (разг. аспири́н ; лат. Acidum acetylsalicylicum , салициловый эфир уксусной кислоты) - лекарственное средство , оказывающее анальгезирующее (обезболивающее), жаропонижающее , противовоспалительное и антиагрегантное действие.

Механизм действия и профиль безопасности ацетилсалициловой кислоты хорошо изучены, её эффективность клинически апробирована, в связи с чем данный препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения , а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Российской Федерации.

История

Ацетилсалициловая кислота впервые была синтезирована Шарлем Фредериком Жераром в 1853 году .

Механизм действия

Ацетилсалициловая кислота подавляет образование простагландинов и тромбоксанов , так как является необратимым ингибитором циклооксигеназы (PTGS) - фермента, участвующего в их синтезе. Ацетилсалициловая кислота действует как ацетилирующий агент и присоединяет ацетильную группу к остатку серина в активном центре циклооксигеназы.

Фармакологическое действие

Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты (и других салицилатов) объясняется её влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления : уменьшением проницаемости капилляров, понижением активности гиалуронидазы , ограничением энергетического обеспечения воспалительного процесса путём торможения образования АТФ и др. В механизме противовоспалительного действия имеет значение ингибирование биосинтеза простагландинов .

Жаропонижающее действие связано также с влиянием на гипоталамические центры терморегуляции.

Аналгезирующий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также способностью салицилатов уменьшать альгогенное действие брадикинина .

Кроверазжижающее действие аспирина позволяет применять его для снижения внутричерепного давления при головных болях.

Салициловая кислота послужила основой для целого класса лекарственных веществ называемых салицилатами, примером такого препарата является диоксибензойная кислота .

Применение

Существует целый ряд готовых лекарственных средств, содержащих ацетилсалициловую кислоту (таблетки «Цитрамон », «Кофицил», «Асфен», «Аскофен», «Ацелизин » и др.).

В последнее время получены инъекционные препараты, основным действующим началом которых является ацетилсалициловая кислота (см. Ацелизин , Аспизоль).

В виде таблеток назначают ацетилсалициловую кислоту внутрь после еды. Обычные дозы для взрослых как болеутоляющего и жаропонижающего средства (при лихорадочных заболеваниях, головной боли; мигрени, невралгиях и др.) 0,25-0,5-1 г 3-4 раза в день; для детей в зависимости от возраста от 0,1 до 0,3 г на приём.

При ревматизме, инфекционно-аллергическом миокардите, ревматоидном полиартрите назначают длительно взрослым по 2-3 г (реже 4 г) в сутки, детям по 0,2 г на год жизни в сутки. Разовая доза для детей в возрасте 1 года составляет 0,05 г, 2 лет - 0,1 г, 3 лет - 0,15 г, 4 лет - 0,2 г. Начиная с 5-летнего возраста можно назначать в таблетках по 0,25 г на приём.

Ацетилсалициловая кислота является эффективным, вполне доступным средством, имеющим широкое применение в амбулаторной практике. Необходимо учитывать, что пользование препаратом должно производиться с соблюдением мер предосторожности в связи с возможностью ряда побочных явлений.

Описано множество случаев, когда прием внутрь даже 40 граммов этанола (100 граммов водки) в сочетании с такими обычными препаратами, как аспирин или амидопирин , сопровождался тяжелейшими аллергическими реакциями, а также желудочными кровотечениями.

Широко распространено применение аспирина в быту, как средство снять похмелье. Он входит составным компонентом в широкоизвестный препарат Алка-Зельцер. Тем не менее, следует понимать, что аспирин не лечит похмелье, а лишь немного устраняет боль. Лучше заменять его другими анальгетиками, имеющими меньше побочных эффектов.

Согласно исследованиям профессора Питера Ротуэлла (Peter Rothwell) (Оксфордский Университет), основанных на анализе состояния здоровья 25570 пациентов, регулярный приём ацетилсалициловой кислоты сокращает 20-летний риск развития рака простаты примерно на 10%, рака лёгких - на 30%, рака кишечника - на 40%, рака пищевода и горла - на 60%.

Антиагрегантное действие

Важной особенностью ацетилсалициловой кислоты является её способность оказывать антиагрегантное действие, т.е. препятствовать спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов .

Вещества, оказывающие антиагрегантное действие, получили широкое распространение в медицине для профилактики образования тромбов у людей, перенёсших инфаркт миокарда , нарушение мозгового кровообращения, имеющих иные проявления атеросклероза (например, стенокардия напряжения, перемежающаяся хромота), а также при высоком сердечно-сосудистом риске. Риск считается "высоким", когда риск развития нефатального инфаркта миокарда или смерти из-за заболевания сердца в ближайшие 10 лет превышает 20%, или риск смерти от любого сердечно-сосудистого заболевания (включая инсульт) в ближайшие 10 лет превышает 5%.

При нарушениях свёртываемости крови, например, при гемофилии , увеличивается возможность кровотечения.

Аспирин, как средство первичной и вторичной профилактики осложнений атеросклероза, может с эффективностью применяется в дозе 75-100 мг/сут, эта доза хорошо сбалансирована в соотношении эффективности/безопасности.

Побочное действие

Безопасная суточная доза аспирина: 4 г. Передозировка приводит к тяжёлым патологиям почек, мозга, лёгких и печени. Историки медицины считают, что массовое применение аспирина (по 10-30 г.) значительно увеличило смертность во время пандемии гриппа 1918 г. При применении препарата может также развиться профузное потоотделение, могут появиться шум в ушах и ослабление слуха, ангионевротический отёк, кожные и другие аллергические реакции.

Так называемое ульцерогенное (вызывающее появление или обострение язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки) действие свойственно в той или иной степени всем группам противовоспалительных препаратов: как кортикостероидным , так и нестероидным (например, бутадиону , индометацину и др. Появление язв желудка и желудочных кровотечений при применении ацетилсалициловой кислоты объясняется не только резорбтивным действием (торможение факторов свёртывания крови и др.), но и его непосредственным раздражающим влиянием на слизистую оболочку желудка, особенно если препарат принимают в виде неизмельчённых таблеток. Это относится также к натрия салицилату. При длительном, без врачебного контроля, применении ацетилсалициловой кислоты могут наблюдаться такие побочные явления, как диспепсические расстройства и желудочные кровотечения.

Для уменьшения ульцерогенного действия и желудочных кровотечений следует принимать ацетилсалициловую кислоту (и натрия салицилат) только после еды, таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим количеством жидкости (лучше молоком). Имеются, однако, сведения, что желудочные кровотечения могут также наблюдаться при приёме ацетилсалициловой кислоты после еды. Натрия гидрокарбонат способствует более быстрому выделению салицилатов из организма, тем не менее для уменьшения раздражающего действия на желудок прибегают к приёму после ацетилсалициловой кислоты минеральных щелочных вод или раствора натрия гидрокарбоната.

За рубежом таблетки ацетилсалициловой кислоты выпускаются в кишечнорастворимой (кислотоустойчивой) оболочке, для того что бы избежать прямого контакта АСК со стенкой желудка.

При длительном применении салицилатов следует учитывать возможность развития анемии и систематически производить анализы крови и проверять наличие крови в кале.

В связи с возможностью аллергических реакций следует соблюдать осторожность при назначении ацетилсалициловой кислоты (и других салицилатов) лицам с повышенной чувствительностью к пенициллинам и другим «аллергогенным» лекарственным средствам.

При повышенной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте может развиться аспириновая астма , для предупреждения и лечения которой разработаны методы десенсибилизирующей терапии с применением нарастающих доз аспирина.

Следует учитывать, что под влиянием ацетилсалициловой кислоты усиливается действие антикоагулянтов (производные кумарина , гепарина и др.), сахаропонижающих препаратов (производные сульфонилмочевины), повышается опасность желудочных кровотечений при одновременном применении кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), усиливаются побочные эффекты метотрексата . Несколько ослабляется действие фуросемида , урикозурических средств, спиронолактона .

У детей и беременных женщин

В связи с имеющимися экспериментальными данными о тератогенном действии ацетилсалициловой кислоты рекомендуется не назначать её и содержащие её препараты женщинам в первые 3 месяца беременности.

Прием ненаркотических обезболивающих (аспирин, ибупрофен и парацетамол) во время беременности повышает риск нарушений развития половых органов у новорожденных мальчиков в виде проявления крипторхизма . Результаты исследования показали, что одновременное использование двух из трех перечисленных препаратов во время беременности повышает риск рождения ребёнка с крипторхизмом до 16 раз по сравнению с женщинами, не принимавшими этих лекарств .

В настоящее время существуют данные о возможной опасности применения ацетилсалициловой кислоты у детей с целью снижения температуры при гриппе, острых респираторных и других лихорадочных заболеваниях в связи с наблюдающимися случаями развития синдрома Рея (Рейе) (гепатогенная энцефалопатия). Патогенез развития синдрома Рея неизвестен. Заболевание протекает с развитием острой печеночной недостаточности. Заболеваемость синдромом Рея среди детей до 18 лет в США составляет примерно 1:100 000, при этом летальность превышает 36 % .

Противопоказания

У некоторных людей может возникнуть так называемая аспириновая астма .

Свойства вещества

Ацетилсалициловая кислота представляет собой белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок, мало растворимый в воде при комнатной температуре, растворимый в горячей воде, легко растворимый в спирте, растворах едких и углекислых щелочей.

Ацетилсалициловая кислота при гидролизе распадается на салициловую и уксусную кислоты. Гидролиз проводят при кипячении раствора ацетилсалициловой кислоты в воде в течение 30 с. После охлаждения салициловая кислота, плохо растворимая в воде, выпадает в осадок в виде пушистых игольчатых кристаллов.

Ничтожно малые количества ацетилсалициловой кислоты обнаруживаются в реакции с реактивом Коберта в присутствии серной кислоты (2 части серной кислоты, одна часть реактива Коберта): раствор окрашивается в розовый цвет (иногда требуется нагревание). Ацетилсалициловая кислота ведёт себя при этом полностью аналогично салициловой кислоте.

Производство

Ацетилсалициловую кислоту получают из салициловой кислоты этерификацией уксусной кислотой .

Факты

Примечания

Ацетилсалициловая кислота . Реестр лекарственных средств . РеЛеС.ру (18.06.1999). Архивировано из первоисточника 23 августа 2011. Проверено 15 июня 2008.
Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН - Ацетилсалициловая кислота , флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС» , «Искать ТКФС» , «Показывать лекформы» . Обращение лекарственных средств . ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (27.03.2008). - Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Архивировано из первоисточника 22 августа 2011. Проверено 15 июня 2008.
WHO Model List of Essential Medicines, 16th list (англ.) (pdf). WHO (март 2009). Архивировано из первоисточника 3 февраля 2012. Проверено 6 января 2012.
Регистр Патентного и торгового управления Германии (нем.)
Lewis HD, et al. (Aug 1983). «Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study». N Engl J Med 309 (7): 396–403. DOI :10.1056/NEJM198308183090703 . ISSN . PMID 6135989 .
Эльвира Кошкина Аспирин вполовину снижает риск смерти от рака груди // 17 февраля 2010 года
Эльвира Кошкина Аспирин снижает риск смерти от рака толстой кишки // 12 августа 2009 года
Лекарство от рака стоит копейки
Aspirin "the wonder drug" fights off cancer as well as heart disease
(January 2002) «Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients». BMJ 324 (7329): 71–86. PMID 11786451 .
Наука и жизнь , № 5 (2010), стр. 67.
Анальгетики при беременности нарушают развитие половых органов у сыновей
Синдром Рейе у детей
Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. Т. 1. - 11-е изд. стер. - М.: Медицина, 1988. - 624 с.
Химия в борьбе с болезнями гл. 6 книги Гроссе Э., Вайсмантель X. Химия для любознательных. Основы химии и занимательные опыты. 2-е русское изд. - Л.: Химия, 1985. - Лейпциг, 1974. Перевод с немецкого Л. Н. Исаевой под ред. Р. Б. Добротина (гл. 1-3) и А. Б. Томчина (гл. 4-8)
Discovery Health «How Aspirin Works»
(В названии статьи ошибка: Аспирином называют ацетат салициловой кислоты, речь о которой идёт в статье.)
Припои и флюсы

Ссылки

// Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона : В 86 томах (82 т. и 4 доп.). - СПб. , 1890-1907. Статья Гинзберга А. С.

Салициловая кислота и ее производные	Ацетилсалициловая кислота · Алоксиприн* · Холина салицилат · Натрия салицилат · Салициламид · Салицилсалициловая кислота* · Этензамид* · Морфолина салицилат* · Дипироцетил* · Бенорилат* · Дифлунисал * · Калия салицилат* · Гуацетисал* · Карбазалат кальция* · Имидазола салицилат* · Ацетилсалициловая кислота в комбинации с другими препаратами
Пиразолоны	Феназон · Метамизол натрия · Аминофеназон * · Пропифеназон · Нифеназон* · Метамизол натрия в комбинации с другими препаратами
Анилиды	Парацетамол · Фенацетин * · Буцетин* · Пропацетамол* · Парацетамол в комбинации с другими препаратами
Прочие	Римазолия метилсульфат* · Глафенин* · Флоктафенин* · Виминол* · Нефопам * · Флупиртин · Зиконотид* · Метоксифлуран * · Набиксимолс *
* - препарат не зарегистрирован в России

Антикоагулянты

Непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина K)

Фениндион (B01AA02 ) Варфарин (B01AA03 ) Аценокумарол (B01AA07 ) Этил бискумацетат (

Структурная формула

Истинная, эмпирическая, или брутто-формула: C 9 H 8 O 4

Химический состав Ацетилсалициловой кислоты

Молекулярная масса: 180,159

Ацетилсалици́ловая кислота́ (разг. аспири́н; лат. Acidum acetylsalicylicum, салициловый эфир уксусной кислоты) - лекарственное средство, оказывающее анальгезирующее (обезболивающее), жаропонижающее, противовоспалительное и антиагрегантное действие. Механизм действия и профиль безопасности ацетилсалициловой кислоты хорошо изучены, её эффективность клинически апробирована, в связи с чем данный препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Российской Федерации. Ацетилсалициловая кислота также широко известна под торговой маркой «Аспирин», запатентованной фирмой «Байер».

История

Народная медицина издавна рекомендовала кору молодых ветвей белой ивы как жаропонижающее средство, например, для приготовления отвара. Получила кора признание и у медиков под названием Salicis cortex. Однако, все существовавшие терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом - они вызывали сильную боль в животе и тошноту. В стабильной форме, пригодной для очистки, салициловая кислота была впервые выделена из ивовой коры итальянским химиком Рафэлем Пириа в 1838 году. Впервые была синтезирована Шарлем Фредериком Жераром в 1853 году. В 1859 году профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило в 1874 году открыть в Дрездене первую фабрику по её производству. В 1875 году для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства был применён салицилат натрия. Вскоре было установлено его глюкозурическое действие, и салицин начали назначать при подагре. 10 августа 1897 года Феликс Хоффман, работавший в лабораториях фирмы Bayer AG, впервые получил образцы ацетилсалициловой кислоты в форме, возможной для медицинского применения; используя метод ацетилирования, он стал первым в истории химиком, кому удалось получить салициловую кислоту химически чистой и в стабильной форме. Наряду с Хоффманом изобретателем аспирина также называют Артура Айхенгрюна (Arthur Eichengrün). Сырьём для получения ацетилсалициловой кислоты служила кора дерева ивы. Bayer зарегистрировала новое лекарство под торговой маркой аспирин. Хоффман открыл лечебные свойства ацетилсалициловой кислоты, пытаясь найти лекарство для своего отца, страдавшего ревматизмом. В 1971 году фармаколог Джон Вейн продемонстрировал, что ацетилсалициловая кислота подавляет синтез простагландинов и тромбоксанов. За это открытие в 1982 году ему, а также Суне Бергстрёму и Бенгту Самуэльсону была присуждена Нобелевская премия по медицине; в 1984 году ему был присвоен титул рыцаря-бакалавра.

Торговое название Aspirin

После долгих споров за основу решили взять уже упоминавшееся латинское наименование растения, из которого берлинский учёный Карл Якоб Ловиг впервые выделил салициловую кислоту, - Spiraea ulmaria. К четырём буквам «spir» приставили «a», чтобы подчеркнуть особую роль реакции ацетилирования, а справа - для благозвучия и в соответствии со сложившейся традицией - «in». Получилось простое в произношении и легко запоминающееся название Aspirin. Уже в 1899 году первая партия этого лекарства появилась в продаже. Изначально был известен лишь жаропонижающий эффект аспирина, позднее выяснились также его болеутоляющие и противовоспалительные свойства. В первые годы аспирин продавался как порошок, а с 1904 года - в форме таблеток. В 1983 году в медицинском журнале New England Journal of Medicine появилась публикация исследования, в котором доказано новое важное свойство препарата - при его использовании во время нестабильной стенокардии в 2 раза уменьшается риск такого исхода заболевания, как инфаркт миокарда или смерть. Ацетилсалициловая кислота также снижает риск заболеть раком, в частности, молочной железы и толстой кишки.

Механизм действия

Подавление синтеза простагландинов и тромбоксанов. Ацетилсалициловая кислота является ингибитором циклооксигеназы (PTGS) - фермента, участвующего в синтезе простагландинов и тромбоксанов. Ацетилсалициловая кислота действует также как и другие нестероидные противовоспалительные препараты (в частности, диклофенак и ибупрофен), которые являются обратимыми ингибиторами. Благодаря замечанию нобелевского лауреата Джона Вейна, которое он высказал в качестве гипотезы в одной своей статье, долгое время считалось, что ацетилсалициловая кислота выступает в качестве суицидного ингибитора циклооксигеназы, ацетилируя гидроксильную группу в активном центре фермента. Дальнейшие исследования показали, что это не так.

Фармакологическое действие

Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее действие, и её широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, невралгиях и др. и в качестве противоревматического средства. Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты (и других салицилатов) объясняется её влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления: уменьшением проницаемости капилляров, понижением активности гиалуронидазы, ограничением энергетического обеспечения воспалительного процесса путём торможения образования АТФ и др. В механизме противовоспалительного действия имеет значение ингибирование биосинтеза простагландинов. Жаропонижающее действие связано также с влиянием на гипоталамические центры терморегуляции. Анальгезирующий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также способностью салицилатов уменьшать альгогенное действие брадикинина. Кроверазжижающее действие ацетилсалициловой кислоты позволяет применять её для снижения внутричерепного давления при головных болях. Салициловая кислота послужила основой для целого класса лекарственных веществ, называемых салицилатами, примером такого препарата является диоксибензойная кислота.

Применение

Ацетилсалициловая кислота имеет широкое применение в качестве противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего средства. Применяют её самостоятельно и в сочетании с другими лекарственными средствами. Существует целый ряд готовых лекарственных средств, содержащих ацетилсалициловую кислоту (таблетки «Цитрамон», «Кофицил», «Асфен», «Аскофен», «Ацелизин» и др.). В последнее время получены инъекционные препараты, основным действующим началом которых является ацетилсалициловая кислота (см. Ацелизин, Аспизоль). В виде таблеток назначают ацетилсалициловую кислоту внутрь после еды. Обычные дозы для взрослых как болеутоляющего и жаропонижающего средства (при лихорадочных заболеваниях, головной боли; мигрени, невралгиях и др.) 0,25-0,5-1 г 3-4 раза в день; для детей в зависимости от возраста от 0,1 до 0,3 г на приём. При ревматизме, инфекционно-аллергическом миокардите, ревматоидном полиартрите назначают длительно взрослым по 2-3 г (реже 4 г) в сутки, детям по 0,2 г на год жизни в сутки. Разовая доза для детей в возрасте 1 года составляет 0,05 г, 2 лет - 0,1 г, 3 лет - 0,15 г, 4 лет - 0,2 г. Начиная с 5-летнего возраста можно назначать в таблетках по 0,25 г на приём. Ацетилсалициловая кислота является эффективным, вполне доступным средством, имеющим широкое применение в амбулаторной практике. Необходимо учитывать, что пользование препаратом должно производиться с соблюдением мер предосторожности в связи с возможностью ряда побочных явлений. Описано множество случаев, когда прием внутрь даже 40 граммов этанола (100 граммов водки) в сочетании с такими обычными препаратами, как аспирин или амидопирин, сопровождался тяжелейшими аллергическими реакциями, а также желудочными кровотечениями. Широко распространено применение ацетилсалициловой кислоты в быту, как средство облегчить страдания наутро после алкогольного отравления (снять похмелье). Она входит составным компонентом в широко известный препарат «Алка-Зельтцер». Согласно исследованиям профессора Питера Ротуэлла (Peter Rothwell) (Оксфордский университет), основанных на анализе состояния здоровья 25 570 пациентов, регулярный приём ацетилсалициловой кислоты сокращает 20-летний риск развития рака простаты примерно на 10 %, рака лёгких - на 30 %, рака кишечника - на 40 %, рака пищевода и горла - на 60 %. Регулярный приём ацетилсалициловой кислоты более 5 лет в дозе от 75 до 100 мг снижает риск колоректального рака до 16 %.

Антиагрегантное действие

Важной особенностью ацетилсалициловой кислоты является её способность оказывать антиагрегантное действие, то есть препятствовать спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Вещества, оказывающие антиагрегантное действие, получили широкое распространение в медицине для профилактики образования тромбов у людей, перенёсших инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, имеющих иные проявления атеросклероза (например, стенокардия напряжения, перемежающаяся хромота), а также при высоком сердечно-сосудистом риске. Риск считается «высоким», когда риск развития нефатального инфаркта миокарда или смерти из-за заболевания сердца в ближайшие 10 лет превышает 20 %, или риск смерти от любого сердечно-сосудистого заболевания (включая инсульт) в ближайшие 10 лет превышает 5 %. При нарушениях свёртываемости крови, например, при гемофилии, увеличивается возможность кровотечения. Ацетилсалициловая кислота, как средство первичной профилактики осложнений атеросклероза, может с эффективностью применяться в дозе 75-100 мг/сут, эта доза хорошо сбалансирована в соотношении эффективности/безопасности. Ацетилсалициловая кислота является единственным антиагрегантным препаратом, эффективность которого при назначении в острый период ишемического инсульта подкреплена данными доказательной медицины. В ходе исследований продемонстрирована тенденция к уменьшению летальности как в течение первых 10 дней, так и в течение 6 месяцев после ишемического инсульта, при отсутствии выраженных геморрагических осложнений.

Побочное действие

Безопасная суточная доза ацетилсалициловой кислоты: 4 г. Передозировка приводит к тяжёлым патологиям почек, мозга, лёгких и печени. Историки медицины считают, что массовое применение ацетилсалициловой кислоты (по 10-30 г.) значительно увеличило смертность во время пандемии гриппа 1918 года. При применении препарата может также развиться профузное потоотделение, могут появиться шум в ушах и ослабление слуха, ангионевротический отёк, кожные и другие аллергические реакции. Так называемое ульцерогенное (вызывающее появление или обострение язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки) действие свойственно в той или иной степени всем группам противовоспалительных препаратов: как кортикостероидным, так и нестероидным (например, бутадиону, индометацину и др.). Появление язв желудка и желудочных кровотечений при применении ацетилсалициловой кислоты объясняется не только резорбтивным действием (торможение факторов свёртывания крови и др.), но и его непосредственным раздражающим влиянием на слизистую оболочку желудка, особенно если препарат принимают в виде неизмельчённых таблеток. Это относится также к натрия салицилату. При длительном, без врачебного контроля, применении ацетилсалициловой кислоты могут наблюдаться такие побочные явления, как диспепсические расстройства и желудочные кровотечения. Для уменьшения ульцерогенного действия и желудочных кровотечений следует принимать ацетилсалициловую кислоту (и натрия салицилат) только после еды, таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим количеством жидкости (лучше молоком). Имеются, однако, сведения, что желудочные кровотечения могут также наблюдаться при приёме ацетилсалициловой кислоты после еды. Натрия гидрокарбонат способствует более быстрому выделению салицилатов из организма, тем не менее для уменьшения раздражающего действия на желудок прибегают к приёму после ацетилсалициловой кислоты минеральных щелочных вод или раствора натрия гидрокарбоната . За рубежом таблетки ацетилсалициловой кислоты выпускаются в кишечнорастворимой (кислотоустойчивой) оболочке для того чтобы избежать прямого контакта АСК со стенкой желудка. При длительном применении салицилатов следует учитывать возможность развития анемии и систематически производить анализы крови и проверять наличие крови в кале. В связи с возможностью аллергических реакций следует соблюдать осторожность при назначении ацетилсалициловой кислоты (и других салицилатов) лицам с повышенной чувствительностью к пенициллинам и другим «аллергогенным» лекарственным средствам. При повышенной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте может развиться аспириновая астма, для предупреждения и лечения которой разработаны методы десенсибилизирующей терапии с применением нарастающих доз ацетилсалициловой кислоты. Следует учитывать, что под влиянием ацетилсалициловой кислоты усиливается действие антикоагулянтов (производные кумарина, гепарина и др.), сахаропонижающих препаратов (производные сульфонилмочевины), повышается опасность желудочных кровотечений при одновременном применении кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), усиливаются побочные эффекты метотрексата. Несколько ослабляется действие фуросемида, урикозурических средств, спиронолактона.

У детей и беременных женщин

В связи с имеющимися экспериментальными данными о тератогенном действии ацетилсалициловой кислоты не рекомендуется назначать её и содержащие её препараты женщинам в первые 3 месяца беременности. Приём ненаркотических обезболивающих (аспирин, ибупрофен и парацетамол) во время беременности повышает риск нарушений развития половых органов у новорожденных мальчиков в виде проявления крипторхизма. Результаты исследования показали, что одновременное использование двух из трёх перечисленных препаратов во время беременности повышает риск рождения ребёнка с крипторхизмом до 16 раз по сравнению с женщинами, не принимавшими этих лекарств. В настоящее время существуют данные о возможной опасности применения ацетилсалициловой кислоты у детей с целью снижения температуры при гриппе, острых респираторных и других лихорадочных заболеваниях в связи с наблюдающимися случаями развития синдрома Рея (Рейе) (гепатогенная энцефалопатия). Патогенез развития синдрома Рея неизвестен. Заболевание протекает с развитием острой печёночной недостаточности. Заболеваемость синдромом Рея среди детей до 18 лет в США составляет примерно 1:100 000, при этом летальность превышает 36 %.

Противопоказания

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения являются противопоказаниями к применению ацетилсалициловой кислоты и натрия салицилата. Противопоказано также применение ацетилсалициловой кислоты при язвенной болезни в анамнезе, при портальной гипертензии, венозном застое (в связи с понижением резистентности слизистой оболочки желудка), при нарушении свёртывания крови. Препараты ацетилсалициловой кислоты не следует назначать детям до 12 лет для снижения температуры тела при вирусных заболеваниях из-за возможности развития синдрома Рея. Рекомендуется заменять ацетилсалициловую кислоту парацетамолом или ибупрофеном. У некоторых людей может возникнуть так называемая аспириновая астма.

Свойства вещества

Ацетилсалициловая кислота представляет собой белые мелкие игольчатые кристаллы или лёгкий кристаллический порошок слабокислого вкуса, мало растворимый в воде при комнатной температуре, растворимый в горячей в течение 30 мин. После охлаждения. Ацетилсалициловая кислота, при нагревании выше 200 градусов Цельсия, становится крайне активным флюсом, растворяющим оксиды меди, железа и других металлов. в присутствии серной кислоты . Для очистки продукт перекристаллизовывают. Выход составляет около 80 %.

Факты

В России традиционное бытовое название ацетилсалициловой кислоты - аспирин. На основании традиционности термина фирме Bayer было отказано в регистрации бренда «аспирин» в России.
Ежегодно потребляется более 80 миллиардов таблеток аспирина.
В 2009 году исследователи обнаружили, что салициловая кислота , производным которой является ацетилсалициловая кислота, может вырабатываться организмом человека.
Ацетилсалициловая кислота применяется как активный кислотный флюс при пайке и лужении легкоплавкими припоями.
Ученые обнаружили, что аспирин может способствовать лечению многих случаев бесплодия у женщин, т.к. он противодействует воспалению, вызванного белком, повышенное содержание которого является причиной выкидышей. Женщины могут увеличить свои шансы забеременеть путем приема ограниченных доз аспирина.

Ацетилсалициловая кислота-это одно из самых известных и широко применяемых лекарственных средств в мире. Существует более 50 названий – торговых марок препаратов, основным действующим началом которых является это вещество. Ежегодно в мире употребляется свыше 40 000 тонн аспирина. Это необычное лекарственное средство можно назвать рекордсменом среди медикаментов. Ацетилсалициловая кислота – долгожитель в мире лекарств, в 1999 официально отметила свой столетний юбилей, и до сих пор это самый популярный медицинский препарат в мире. Несмотря на солидный возраст, аспирин таит в себе немало загадок.

Практически каждый человек хотя бы один раз в жизни применял данный препарат, цели все преследовали разные: кто-то снижал температуру, кто-то уменьшал боль и воспаление, а кто-то «разжижал кровь».

Это средство есть в домашней аптечке у каждого из нас, но лишь единицы знают о его разнонаправленности действия. Некоторые даже не догадываются, что кому-то он каждый день спасает жизнь!

Люди, перенесшие инфаркт или инсульт, должны пожизненно принимать его для снижения риска развития повторного эпизода сосудистой катастрофы. По данным общества кардиологов Нижегородской области за 2009 год около 24-30% нижегородцев применяют аспирин каждодневно.

Пациенты, страдающие заболеванием суставов, принимают его не только с целью уменьшения болевого синдрома, но и для уменьшения воспаления в суставах, увеличения их подвижности, снижения скорости развития вторичных осложнений и в первую очередь для улучшения качества жизни.

Можно еще долго приводить примеры применения аспирина и пытаться отразить точки его приложения. Это говорит о том, что в фармакологии не существует более интересного, значимого с практической и научно-экспериментальной точки зрения и в то же время противоречивого лекарственного средства, чем ацетилсалициловая кислота. Это подтверждается многолетним ее использованием для лечения множества различных патологических состояний.

Гипотеза: аспирин имеет широкую область применения, обладает как положительными, так и побочными эффектами.

Цель работы: доказать универсальность применения в повседневной жизни.

Задачи: изучить свойства аспирина, рассмотреть точки приложения препарата и действие АЦС на организм человека, проследить его путь от открытия до синтеза.

Методы исследования: анализ научной литературы и ресурсов Интернета, проведение практической работы, формулирование выводов.

1. Строение и физико-химические свойства.

Ацетилсалициловая кислота, обладающая обезболивающим, противовоспалительным и антиагрегантными свойствами, относится к группе нестероидных противовоспалительных средств, куда кроме самого аспирина и других салицилатов входят известные препараты разной химической структуры (например: ортофен, индометацин, бутадион и др.).

Ацетилсалициловая кислота, или аспирин представляет собой сложный эфир, образованный уксусной и салициловой кислотой, причем последняя при реакции образования этого эфира реагирует в качестве фенола.

2-ацетилоксибензойная кислота Брутто-формулаC9H8O4

По внешнему виду ацетилсалициловая кислота - это кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы без запаха или со слабым запахом, слабокислого вкуса. В отличие от салициловой кислоты чистая ацетилсалициловая кислота не дает реакции с FeCl3, так как не имеет свободного фенольного гидроксила. Ацетилсалициловая кислота как сложный эфир, образованный уксусной кислотой и фенолокислотой (вместо спирта), очень легко гидролизуется. Уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты. В связи с этим фармацевтам часто приходится проверять, не гидролизовалась ли ацетилсалициловая кислота. Для этого очень удобна реакция с FeCl3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с FeCl3, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.

Ацетилсалициловая кислота мало растворима в воде, легко растворима в 96 % спирте, растворима в эфире. Хорошо растворима в растворах щелочей, мало в воде (1:300), этаноле (1:7), хлороформе (1:17), диэтиловом эфире (1:20). Плавится при температуре около 143 0С, Получают ацетилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом.

Анализ на содержание ацетилсалициловой кислоты производят следующим образом: 1. 00 г субстанции помещают в колбу с притертой стеклянной пробкой, растворяют в 10 мл 96 % спирта. Прибавляют 50. 0 мл 0. 5 М раствора натрия гидроксида, колбу закрывают и выдерживают в течение 1 ч. Полученный раствор титруют 0. 5 М раствором кислоты хлористоводородной, используя в качестве индикатора 0. 2 мл раствора фенолфталеина.

Параллельно проводят контрольный опыт: 1 мл 0. 5 М раствора натрия гидроксида соответствует 45. 04 мг C9H8O4.

В ацетилсалициловой кислоте при ее неправильном хранении, образовуются примеси:

4- гидроксибензойная кислота;

4-гидроксибензен-1. 3-дикарбоксильная кислота(4-гидроксиизофталевая кислота).

2-[окси]бензойная кислота.

2. История открытия.

История создания, изучения и применения ацетилсалициловой кислоты напоминает приключенческий роман, полный неожиданных поворотов сюжета и невероятных коллизий.

Кора ивы Salix alba - известное жаропонижающее средство народной медицины. Она содержит горькое на вкус вещество - гликозид салициловой кислоты. Именно салициловая кислота стала предшественником аспирина.

Еще 2500–3500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные свойства ивовой коры, (естественного источника салицилатов), как жаропонижающего и болеутоляющего средства. На папирусах, датируемых ІІ тысячелетием до н. э. , найденных немецким египтологом Георгом Эберсом среди других 877 медицинских рецептов, описаны рекомендации по использованию листьев мирта (также содержащих салициловую кислоту) при ревматической боли и радикулите. Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставлениях рекомендовал использовать ивовую кору в виде отвара при лихорадке и родовых муках. В середине XVIII в преподобный Эдмунд Стоун, сельский викарий из Оксфордшира, представил президенту Лондонского королевского общества отчет об исцелении лихорадки ивовой корой.

А в начале XVIII века из Перу в Европу была доставлена кора дерева „лихорадочной дрожи“, которой индейцы лечили „болотную лихорадку“ и которую называли кина - кина. Порошок этой коры переименовали в „хину“ и применяли при „лихорадках“ и „горячках“ всякого рода. Но хина, а впоследствии её действующее начало - хинин, стоили дорого, поэтому ей искали заменитель.

В 1828 г. профессор химии Мюнхенского университета Йоган Бюхнер выделил из коры ивы активную субстанцию - горький на вкус гликозид, названный им салицин (от лат. Salix - ива). Вещество оказывало жаропонижающее действие и при гидролизе давало глюкозу и салициловый спирт.

В 1829 г. французский аптекарь Анри Леруа произвел гидролиз салицилового спирта.

В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа разделил салицин на две части, выявив, что лечебными свойствами обладает его кислая составляющая. По сути, это была первая очистка субстанции для дальнейшей разработки ацетилсалициловой кислоты.

Ацетиловая группа (слева вверху) соединена через атом кислорода (обозначен красным цветом)

с салициловой кислотой.

В 1859 г. профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило открыть первую фабрику по ее производству в Дрездене в 1874 г.

Однако все существующие на то время терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом - они вызывали сильную боль в животе и тошноту и были сняты с производства.

В 1853 г. французский химик Шарль Фредерик Жерар в ходе опытов нашел способ ацетилирования салициловой кислоты, однако не довел работу до конца. А в 1875 г стал использоваться для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства салицилат натрия.

Дальнейшая история уже начинает носить детективный характер, по данным сохранившийся документации огромная популярность салицилата натрия побудила немецкого химика Феликса Хоффмана, работавшего на предприятии «Bayer», в 1897 г. продолжить исследования Ш. Ф. Жерара. В сотрудничестве со своим руководителем Генрихом Дресером на основании работ французского химика он разработал новый метод получения ацетилированной формы салициловой кислоты - ацетилсалициловой кислоты, которая обладала все теми же терапевтическими свойствами, но гораздо лучше переносилась больными. Это открытие вполне можно назвать фундаментом создания препарата АСПИРИН®.

История гласит, что отец Ф. Хоффмана, вюртембергский фабрикант, страдал от ревматической боли и не мог передвигаться. Для уменьшения выраженности болевого синдрома врачи прописали ему салицилат натрия, однако после каждого приема этого средства у Хоффмана-старшего начиналась рвота. В связи с этим Хоффман-младший по собственной инициативе начал работать над тем, чтобы улучшить природное вещество - салициловую кислоту. Как следует из лабораторного дневника, 10 августа 1897 г. Ф. Хоффман стал первым химиком на земном шаре, которому удалось путем ацетилирования получить салициловую кислоту в химически чистой и стабильной форме.

Как было установлено Ф. Хоффманом, ацетилсалициловая кислота могла длительно сохраняться, не теряя своей терапевтической активности. Промышленное производство ацетилсалициловой кислоты началось в 1893 году.

Первоначально аспирин выпускали в виде порошка, расфасованного в стеклянные флаконы. Производство таблеток началось в 1914 году.

6 марта 1899 г. - день, когда ацетилсалициловая кислота была зарегистрирована как коммерческий препарат под названием Аспирин - стал днем, который ознаменовал настоящий прорыв и может считаться так же и днем рождения настоящей коммерческой фармакологии. Данный препарат явился первым по-настоящему синтетическим лекарственным средством с разработанным оптимальным промышленным синтезом. Удачное запоминаемое коммерческое название и вывод в безрецептурную группу в 1915 году привели к повсеместному распространению его и последовавшему за этим научному поиску с созданием целой группы препаратов «НПВС». Сразу после выпуска препарат завоевал очень большую популярность и вот уже более 100 лет не сходит с прилавков всех аптек мира. Только в США, где аспирин почему-то пользуется особой любовью населения, его производят в количестве 12 тысяч тонн, или 50 миллиардов разовых доз, в год! В нашей стране аспирин стали выпускать под химическим названием - ацетилсалициловая кислота (АСК), но вообще-то разными фирмами он производится под более чем шестьюдесятью наименованиями, что тоже свидетельствует о его популярности. Первоначально АСК причисляли к жаропонижающим средствам, хотя объяснить снижением температуры все её положительные свойства, в частности при ревматизме, нельзя. Когда появились фенацетин и парацетамол, которые снижали повышенную температуру тела, но противовоспалительным действием, подобно АСК, не обладали, то именно эти препараты стали считать жаропонижающими (антипиретиками).

В настоящее время АСК продается более чем под 400 торговых наименований, существует как минимум в 15 лекарственных формах и, по приблизительным оценкам, входит в состав около полутора тысяч комбинированных препаратов во всем мире. АСК является также самым изученным и изучаемым препаратов из применяемых в настоящее время.

3. Получение АЦС.

3. 1. Промышленное получение.

В промышленности аспирин получают в ходе многостадийного синтеза из толуола, который в свою очередь является крупнотоннажным промышленным продуктом.

Толуол (I) хлорируют в присутствии катализатора (AlCl3):

Аддукт (II) окисляют атомарным кислородом (озоном) при температуре t=0-5 0С в водной эмульсии:

Полученную о-хлорбензойную кислоту(III) омыляют 30% водным раствором гидроксида натрия:

Солевую форму салициловой кислоты(IV) переводят в свободную кислоту:

Салициловую кислоту (V) ацилируют уксусным ангидридом,при этом получается аспирин(VI):

Al2O3, +(СН3СОО)2Н

OH O–C–СН3

(VI) перекристаллизовывают из воды и отправляют на фасовку.

3. 2. Лабораторное получение.

В лаборатории ацетилсалициловая кислота (Аспирин) может быть получен (а) по несколько измененной схеме: А)

СН2=СН–СН3

Н2SO4 NaOHвод СО2

4. Фармакология.

Многие десятилетия считалось, что аспирину свойственны три основных эффекта: противовоспалительный, жаропонижающий и менее выраженный обезболивающий.

Как же реализуются названные эффекты аспирина или, как говорят специалисты по исследованию лекарственных средств - фармакологи, каковы механизмы действия? Они сложны, взаимосвязаны и всё ещё недостаточно изучены.

4. 1. Противовоспалительное действие

Обусловлено подавлением второй, экссудативной фазы воспаления, характеризующейся выходом жидкой части крови через сосудистую стенку, что приводит к отёку ткани. Аспирин уменьшает образование и влияние на сосуды медиаторов воспаления, таких, как гистамин, брадикинин, гиалуронидаза, простагландины. В результате снижается проницаемость сосудов и экссудация ослабляется. Салицилаты нарушают синтез АТФ, ухудшая энергетическое обеспечение воспалительного процесса (чувствительного к недостатку энергии), в частности миграции лейкоцитов. Стабилизирующее влияние на мембраны лизосом клеток препятствует освобождению агрессивных лизосомальных ферментов и тем самым ослабляет деструктивные явления в очаге воспаления.

И всё же главная роль в реализации противовоспалительного эффекта аспирина, как и всех НПВС, отводится способности тормозить биосинтез одних из основных медиаторов воспаления - простагландинов (ПГ). Эти эндогенные биологически активные вещества являются продуктами превращения арахидоновой кислоты и образуются в различных клетках организма под воздействием фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которую блокирует аспирин. Арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов с помощью фосфолипазы А2.

Однако механизм ингибирования ЦОГ аспирином и другими НПВС неодинаков. Аспирин, ковалентно связываясь с остатком аминокислоты серина в молекуле фермента, ингибирует его необратимо. В результате возникают стерические препятствия присоединению субстрата (арахидоновой кислоты) к активному центру ЦОГ. В отличие от аспирина вольтарен, ибупрофен и другие НПВС связывают ЦОГ обратимо. В воспалённой ткани образуются преимущественно ПГЕ 2 и ПГI 2. Они действуют на сосудистую стенку сами и усиливают влияние других медиаторов воспаления: гистамина, брадикинина, серотонина.

Как установлено в последнее время, существенный вклад в терапевтическое действие аспирина на воспаление вносит метаболит арахидоновой кислоты липоксин (ЛХ) А4 (тригидроэйкозотетраеновая кислота). Его генерируют разные типы клеток, в том числе активные участники воспалительного процесса нейтрофилы и макрофаги. Пусковым моментом в индукции синтеза (ЛХ) А4 является ацетилирование ЦОГ аспирином. Установлено, что липоксины регулируют клеточные реакции воспаления и иммунитета. Доказано, в частности, что липоксины резко тормозят освобождение ИЛ-8, который вызывает ускоренное созревание, хемотаксис, трансэндотелиальную миграцию, активацию нейтрофильных лейкоцитов, активирует также макрофаги и Т-лимфоциты.

4. 2. Жаропонижающее действие

Жаропонижающее действие, по-видимому, также связано с торможением синтеза ПГ. НПВС, и аспирин в их числе, не влияют на нормальную или повышенную перегреванием (тепловой удар) температуру тела. Иные условия возникают при инфекционных заболеваниях. Эндогенные пирогены, в основном ИЛ-1, мобилизуются из лейкоцитов и повышают в центре терморегуляции, находящемся в гипоталамической области головного мозга, уровень ПГЕ 2. В результате нарушается нормальное соотношение ионов Na + и Ca 2+, что изменяет активность нейронов терморегулирующих структур мозга. Следствием является возрастание теплопродукции и уменьшение теплоотдачи. Подавляя образование ПГЕ 2 и тем самым, восстанавливая нормальную активность нейронов, аспирин уменьшает температуру тела. Снижение температуры происходит за счёт увеличения теплоотдачи в результате расширения сосудов кожи, которое наступает по команде из центра терморегуляции. В настоящее время, исходя из представлений о защитной роли повышения температуры, специально её снижают редко. Обычно это достигается в результате воздействия на причинный фактор (наиболее частая ситуация - уничтожение возбудителя инфекционного процесса антибиотиками).

Однако детям жаропонижающие препараты назначают при температуре 38,5–39° С, нарушающей общее состояние организма, а детям с сердечно-сосудистой патологией и склонным к судорогам - при температуре 37,5–38°С. При этом учитывают, что у детей с вирусными инфекциями (грипп, острые респираторные инфекции, ветряная оспа) приём аспирина несёт угрозу развития синдрома Рея, который характеризуется поражением головного мозга и печени и нередко приводит к смерти. Поэтому педиатры используют ибупрофен, напроксен и особенно часто парацетамол.

4. 3. Обезболивающее действие

Механизм обезболивающего (анальгетического) действия слагается из двух компонентов: периферического и центрального.

Известно, что ПГ (ПГЕ 2 , ПГF 2a , ПГI 2), обладая умеренной собственной способностью вызывать ощущение боли, значительно повышают чувствительность (сенсибилизируют) окончания нервных волокон к различным воздействиям, в том числе к медиаторам воспаления - брадикинину, гистамину и др. Поэтому нарушение биосинтеза ПГ ведёт к повышению порога болевой чувствительности, особенно при воспалении. Центральный компонент, возможно также связанный с угнетением синтеза ПГ, состоит в торможении проведения болевых импульсов по восходящим нервным путям преимущественно на уровне спинного мозга. По сравнению с другими НПВС обезболивающий эффект салицилатов выражен довольно слабо.

Изложенное делает понятным, что сочетание противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего свойств у одного препарата нельзя считать случайным, поскольку многогранно действие самих ПГ, влияние на образование которых является основным эффектом аспирина (и других НПВС).

4. 4. Аспирин как антиагрегантное средство при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Применение аспирина при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях, и в первую очередь при ишемической болезни сердца (ИБС), основано на его способности оказывать антитромботическое действие, выражающееся в предупреждении образования тромбов - тромбоза. Тромб, кровяной сгусток разной плотности, образующийся в сосудах, может затруднить или полностью перекрыть кровоток в сосуде, что ведёт к нарушению кровоснабжения (ишемии) соответствующего органа или его части. В зависимости от степени ишемии, возможности компенсации дефицита кровоснабжения за счёт соседних сосудов, важности органа, последствия для организма могут быть различными - вплоть до фатального инфаркта сердца или мозга. Тромб или его фрагмент могут оторваться, перемещаться током крови и закупорить другой сосуд (эмболия) с аналогичными последствиями.

Поэтому повышенная склонность к тромбообразованию играет исключительно важную роль в течении многих сердечно-сосудистых заболеваний. Столь же очевидна насущная потребность в антитромботических средствах. Различают три группы таких препаратов: фибринолитические, антикоагулянты и антиагреганты (антитромбоцитарные).

1. Фибринолитики предназначены только для растворения уже сформировавшегося тромба.

2. Антикоагулянты - препараты, понижающие свёртываемость крови, применяемые в основном при тяжелых заболевания сердца, т. к требуют тщательного, еженедельного контроля свёртываемости крови (при неправильно подобранной дозе могут возникнуть опасные кровотечения).

3. Антиагреганты (антитромбоцитарные препараты) наиболее широко применяемая группа препаратов, среди которых безусловный лидер - наш знакомый аспирин (ацетилсалициловая кислота).

Для того чтобы понять все точки приложения ацетилсалициловой кислоты в отношении уменьшения риска развития тромбооброзования, необходимо рассмотреть все звенья патогенеза.

4. 5. Тромбоциты, эндотелий и тромбообразование.

Образование тромба - результат сложного взаимодействия между компонентами сосудистой стенки, тромбоцитами и плазменными белками свёртывающей и противосвёртывающей систем крови. Тромбоциты неспособны оседать на неповрежденном эндотелии, который представляет собой слой уплощённых клеток, выстилающих изнутри стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Но при нарушении целостности эндотелиального слоя они легко прилипают к субэндотелиальным структурам, особенно к коллагену (адгезия), что обеспечивается присутствием на мембранах тромбоцитов рецепторов гликопротеиновой природы. При этом тромбоциты высвобождают некоторые вещества, в том числе аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан, которые являются мощными агрегантами. В результате образуется тесное скопление тромбоцитов с образованием между ними фибриногеновых мостиков (агрегация). Происходит дальнейшее высвобождение АДФ и тромбоксана, активирующих неактивные клетки, масса тромбоцитов наращивается (феномен снежного кома), возникает тромбоцитарный тромб. Из гранул тромбоцитов высвобождаются ферменты, сосудоактивные пептиды, факторы свёртывания крови, свёртываемость крови возрастает, белки свёртывающей системы пропитывают тромбоцитарный тромб, один из них - фибриноген трансформируется в фибрин, придающий тромбу плотность, формирование тромба завершается.

Двумя важнейшими участниками этих событий являются тромбоксан и простациклин (ПГI 2), которые образуются из арахидоновой кислоты под влиянием ЦОГ, тромбоксан - в тромбоцитах, простациклин - в эндотелиальных клетках. Но эффекты их антагонистичны: простациклин расширяет сосуды и тормозит агрегацию тромбоцитов, тромбоксан действует противоположно. Названные эффекты реализуются через известный посредник (мессенджер) передачи сигналов внутрь клетки - цАМФ. Простациклин повышает содержание цАМФ, который удерживает Са 2+ в связанном состоянии, что и приводит к угнетению адгезии и агрегации тромбоцитов, а также к уменьшению высвобождения ими тромбоксана. Под влиянием тромбоксана, наоборот, уровень цАМФ в тромбоцитах падает.

Интактный эндотелий, продуцирующий простациклин, не привлекает тромбоциты. Есть и другие объяснения. Эндотелиальные клетки и тромбоциты имеют отрицательный заряд и взаимно отталкиваются. Синтезируемый эндотелиальными клетками так называемый эндотелийзависимый фактор расслабления, подобно простациклину, тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов. Наконец, на поверхности эндотелиальных клеток локализуется фермент АДФаза, разрушающий мощный активатор тромбоцитов АДФ (образующийся АМФ, напротив, ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов). При образовании дефекта в эндотелии (например, вследствие атеросклероза) обнажённые субэндотелиальные ткани, лишённые названных факторов, становятся притягательными для тромбоцитов.

4. 6. Аспирин, как антитромботическое средство.

Аспирин необратимо ацетилирует ЦОГ тромбоцитов, которые, будучи безъядерными, неспособны синтезировать новые молекулы этого фермента, как и других белков. В результате в тромбоцитах резко подавляется образование метаболитов арахидоновой кислотой, в том числе и тромбоксана, в течение всего срока их жизни (до 10 дней). В необратимости ингибирования ЦОГ состоит принципиальное отличие аспирина от всех других НПВС, которые угнетают ЦОГ обратимо. Следовательно, их пришлось бы назначать значительно чаще, чем аспирин, что и неудобно, и чревато осложнениями.

Аспирин вызывает антитромботический эффект. Как же он достигается? В системе кровообращения аспирин циркулирует недолго, поэтому сравнительно мало влияет на ЦОГ сосудистой стенки, где продолжается синтез простациклина. К тому же эндотелиальные клетки в отличие от тромбоцитов способны синтезировать новые молекулы ЦОГ. Но преобладающее влияние на ЦОГ тромбоцитов обеспечивается применением небольших доз аспирина - порядка 50–325 мг в сутки однократно, что существенно меньше доз, используемых при воспалении (2,0–4,0 г в сутки), и, естественно, более безопасно. Аспирин обладает ещё одним полезным свойством: являясь антагонистом витамина К, он тормозит в печени синтез предшественника тромбина - основного фактора свёртывания крови.

К сожалению, нарушением синтеза ПГ, которое лежит в основе терапевтического действия, обусловлены и основные нежелательные эффекты аспирина - образование язв желудка и токсическое влияние на почки. Причина в том, что при блокаде ЦОГ одновременно с угнетением синтеза вредных провоспалительных ПГ происходит уменьшение и полезных ПГ, в частности защищающих слизистую оболочку желудка от повреждающих факторов, и в первую очередь от вырабатываемой желудком соляной кислоты. Естественно, что эти осложнения воспринимались как неизбежные. Однако недавно в ходе углублённого изучения механизма действия аспирина установлено, что ЦОГ имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является структурным ферментом, осуществляющим синтез ПГ, регулирующих нормальные (физиологические) функции различных клеток, тогда как ЦОГ-2 активируется провоспалительными стимулами и образует ПГ, участвующие в развитии воспалительного процесса. Наглядный и далеко не единичный пример, когда лекарственный препарат выступает как инструмент исследования фундаментальных явлений.

Аспирин и аспириноподобные лекарства блокируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, что объясняет природу побочных явлений. Открытие изоформ ЦОГ составляет теоретическую основу для создания противовоспалительных препаратов принципиально нового типа - селективных блокаторов ЦОГ-2, а следовательно, лишённых типичных для них тяжёлых побочных эффектов. И такие вещества уже получены, они проходят клинические испытания.

В связи с недавним обнаружением антипролиферативного (препятствующего размножению клеток) действия на слизистую оболочку толстого кишечника интенсивно исследуется эффективность использования аспирина в лечении рака ободочной и прямой кишок, клетки которого экспрессируют ЦОГ-2. Исходя из участия воспалительного компонента в развитии болезни Альцгеймера (вариант быстрого развития слабоумия у пожилых) изучается целесообразность использования НПВС в её лечении.

Учитывая, что наиболее частым побочным действием аспирина является повреждение слизистой оболочки желудка, понятно стремление свести его к минимуму. Повреждающее действие аспирина на желудок реализуется на двух уровнях: системном, о котором уже говорилось выше, и местном. Местный эффект заключается в прямом повреждающем действии на слизистую желудка, так как вещество, плохо растворяясь в воде и кислом содержимом желудка, осаждается в складках слизистой оболочки.

Местнораздражающее действие, особенно присущее обычным таблеткам АСК, можно значительно ослабить, покрыв таблетки оболочкой, которая растворяется только в кишечнике. Сходным действием обладают микрокапсулированные таблетки. Правда, при этом абсорбция препарата задерживается, что, впрочем, для антиагрегантного эффекта значения не имеет. Быстрое и более выраженное действие при снижении риска повреждения желудка обеспечивают растворимые таблетки, в состав которых входят специальные вещества, повышающие растворимость АСК в воде. Но в желудке (pH 1,5–2,5) часть растворённого вещества может рекристаллизоваться. Чтобы этого не происходило, в состав таблеток включают вещества с буферными свойствами - натрия гидрокарбонат, натрия цитрат и др. Получены комплексные соединения АСК с хорошей водорастворимостью. Так, ацетилсалицилат лизина (препараты аспизол и ласпал) вводят внутривенно и внутримышечно. Весьма перспективны разрабатываемые трансдермальные формы АСК - в виде пластыря, апплицируемого на кожу. Такая лекарственная форма, по предварительным данным, обеспечивает не только длительное поступление препарата в системный кровоток и уменьшение побочного действия на желудок, но и относительно селективное ингибирование ЦОГ тромбоцитов при сохранении синтеза простациклина.

5. Фармакокинетика.

Практически сразу после приема внутрь таблетки АЦС начинается процесс превращения в основной метаболит - салициловую кислоту. Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из ЖКТ происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10-20 мин (ацетилсалициловая кислота) или через 0. 3-2 час (общий салицилат).

Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70%, а для салициловой - 66-98%.

Ацетилсалициловая кислота на 50% метаболизируется при «первом прохождении» через печень.

Метаболитом ацетилсалициловой кислоты, наряду с салициловой кислотой, являются глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и ее глицинконъюгат.

Препарат выводится в виде метаболитов преимущественно через почки. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 мин(увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов для доз 0. 5, 1 и 5 г соответственно).

Препарат проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальную жидкость и через гемато-энцефалический барьер.

Противовоспалительный эффект ацетилсалициловой кислоты наступает через 1-2 дня приема (после создания в тканях постоянного терапевтического уровня салицилатов, который составляет 150-300 мкг/мл), достигает максимума при концентрации 20-30 мг% и сохраняется весь период применения. Острое воспаление полностью подавляется в течение нескольких дней, при хроническом течении эффект развивается в течение более длительного времени и не всегда является полным. Антиагрегационное действие (держится в течение 7 суток после однократного приема) более выражено у мужчин, чем у женщин.

5. 1. Показания.

ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (для снижения риска повторного инфаркта миокарда и смерти после инфаркта миокарда), повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин, протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий), баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска повторного стеноза и лечение вторичного расслоения коронарной артерии), а также при неатеросклеротических поражениях коронарных артерий (болезнь Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии, перикардит, синдром Дресслера, ревматизм, ревматическая хорея, ревматоидный артрит, прогрессирующий системный склероз, инфекционно-аллергический миокардит, лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях, инфаркт легкого, острый тромбофлебит, грудной корешковый синдром, люмбаго, мигрень, головная боль, невралгия, другие болевые синдромы слабой и средней интенсивности.

5. 2. Противопоказания.

Ацетилсалициловую кислоту нельзя применять в следующих случаях:

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

Повышенная склонность к кровоизлияниям;

Заболевания почек;

Беременность;

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим салицилатам.

Как правило, АЦС нельзя применять или следует применять только под наблюдением врача в следующих случаях:

Одновременное лечение антикоагулянтами, например, производными кумарина, гепарином, за исключением низкодозированной терапии гепарином;

Синдром дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

Бронхиальная астма;

Повышенная чувствительность к НПВС или другим аллергенным веществам;

Хронические или рецидивирующие диспептические симптомы, а также язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе;

Нарушения функции почек и/или печени.

5. 3. Лекарственное взаимодействие.

При совместном применении препарата Аспирин и антикоагулянтов повышается риск развития кровотечения.

При одновременном применении препарата Аспирин и НПВС усиливаются основные и побочные эффекты последних.

На фоне лечения препаратом Аспирин усугубляется побочное действие метотрексата.

При одновременном применении препарата Аспирин и пероральных гипогликемизирующих препаратов - производных сульфонилмочевины - происходит усиление гипогликемического эффекта.

При одновременном применении с ГКС, а также употреблением алкоголя повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.

Аспирин ослабляет действие спиронолактона, фуросемида, гипотензивных средств, а также противоподагрических средств, способствующих выведению мочевой кислоты.

Назначение антацидных средств на фоне лечения препаратом Аспирин (особенно в дозах более 3 г для взрослых и более 1. 5 г для детей) может вызвать снижение высокого устойчивого уровня салицилата в крови.

5. 4. Побочные действия.

Ацетилсалициловая кислота понижает температуру, уменьшает местные воспалительные процессы, обезболивает. А еще разжижает кровь и поэтому применяется при опасности возникновения кровяных тромбов. Доказано, что длительный прием небольшой дозы ацетилсалициловой кислоты людьми, склонными к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, значительно снижает риск инсульта и инфаркта миокарда. При этом препарат абсолютно лишен страшного недостатка многих обезболивающих средств – к нему не развивается пристрастие. Казалось бы, идеальное лекарственное средство. Некоторые люди настолько привыкли к этому препарату, что принимают его по поводу и без повода – при малейшей боли или просто «на всякий случай».

Но ни в коем случае нельзя забывать, что лекарственными средствами, нельзя злоупотреблять. Как и любое лекарственное средство, ацетилсалициловая кислота небезопасна. Передозировка может привести к отравлению, проявляющемуся тошнотой, рвотой, болями в желудке, головокружением, а в тяжелых случаях – к токсическому воспалению печени и почек, поражению центральной нервной системы (расстройство координации движений, помрачение сознания, судороги) и кровоизлияниям.

Если человек принимает одновременно несколько лекарств, нужно быть особенно осторожным. Некоторые лекарства несовместимы друг с другом, и из-за этого могут произойти отравления. Ацетилсалициловая кислота увеличивает токсические эффекты сульфаниламидов, усиливает действие таких обезболивающих и противовоспалительных средств, как амидопирин, бутадион, анальгин.

Есть у этого лекарства и побочные эффекты. Так же, как и салициловая кислота, хотя и в значительно меньшей степени, оно приводит к раздражению слизистых оболочек желудка. Во избежание негативного воздействия на желудочно-кишечный тракт рекомендуется употреблять это лекарство после еды, запивая большим количеством жидкости. Раздражающее действие ацетилсалициловой кислоты усиливает винный спирт.

Во многом раздражающее действие аспирина проявляется из-за его плохой растворимости. Если глотать таблетку, она медленно усваивается, нерастворенная частичка вещества может на какое-то время «прилепиться» к слизистой оболочке, вызывая ее раздражение. Чтобы уменьшить этот эффект, достаточно просто растолочь таблетку аспирина в порошок и запить его водой, иногда рекомендуют для этой цели щелочную минеральную воду, или купить растворимые формы аспирина – шипучие таблетки. Однако следует иметь в виду, что эти меры не снижают риск развития желудочно-кишечных кровотечений из-за действия препарата на синтез «защитных» простагландинов в слизистой желудка. Поэтому ацетилсалициловой кислотой лучше не злоупотреблять, особенно людям, больным гастритом или язвой желудка.

Иногда может быть нежелателен или даже опасен эффект уменьшения свертываемости крови. В частности, препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, не рекомендуется принимать в течение недели перед хирургическим вмешательством, так как она повышает риск нежелательного кровотечения. Не стоит без крайней необходимости принимать препараты ацетилсалициловой кислоты беременным женщинам и маленьким детям.

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты сложен и не до конца изучен, и ее свойства до сих пор являются объектом исследования многих научных коллективов. Только в 2003 было опубликовано около 4000 научных статей, посвященных тонкостям физиологического действия этого вещества. Ученые, с одной стороны, находят новые применения старому лекарству – например, недавние исследования выявили механизм влияния ацетилсалициловой кислоты на снижение уровня сахара в крови, что важно для больных диабетом. С другой стороны, на основе исследований разрабатываются новые лекарственные препараты ацетилсалициловой кислоты, побочные эффекты которых сведены к минимуму. Очевидно, ацетилсалициловая кислота обеспечит работой еще не одно поколение ученых – физиологов и фармацевтов.

5. 5. Передозировка АЦС и первая помощь.

Может возникать после однократного приема большой дозы или при длительном употреблении. Если однократная доза меньше 150 мг/кг, острое отравление считают легким, 150-300 мг/кг - умеренным и тяжелым - при употреблении более высоких доз.

Симптомы: синдром салицилизма (тошнота, рвота, шум в ушах, общее недомогание, лихорадка - плохой прогностический признак у взрослых). Более тяжелое отравление - ступор, судороги и кома, некардиогенный отек легких, резкая дегидратация, нарушения КЩС (вначале - респираторный алкалоз, затем - метаболический ацидоз), почечная недостаточность и шок. Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у лиц пожилого возраста при приеме в течение нескольких суток более 100 мг/кг/сут. У детей и пациентов пожилого возраста начальные признаки салицилизма не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически определять концентрацию салицилатов в крови. Уровень выше 70 мг% свидетельствует об умеренном или тяжелом отравлении выше 100 мг% - о крайне тяжелом, прогностически неблагоприятном. При отравлении средней тяжести необходима госпитализация по крайней мере на 24 ч.

ПМП: провокация рвоты, назначение активированного угля и слабительных, ощелачивание мочи (показано при уровне салицилатов выше 40 мг%, обеспечивается в/в инфузией гидрокарбоната натрия - 88 мэкв в 1 л 5% раствора глюкозы, со скоростью 10-15 мл/кг/ч), восстановление ОЦК и индукция диуреза (достигается введением гидрокарбоната в той же дозе и разведении, повторяют 2-3 раза) следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости пожилым может привести к отеку легких. Не рекомендуется применение ацетозоламида для ощелачивания мочи (может вызывать ацидемию и усилить токсическое действие салицилатов). Гемодиализ показан при уровне салицилатов более 100-130 мг%, а у больных с хроническим отравлением - 40 мг% и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность). При отеке легких - ИВЛ смесью, обогащенной кислородом, в режиме положительного давления в конце выдоха для лечения отека мозга применяют гипервентиляцию и осмотический диурез.

Препараты в которых содержится АЦС:

Агренокс капс. ,Алка-зельтцер,Алька-Прим,Антигриппин-АНВИ,Аскофен-П,Аспикор,Аспирин Кардио

Аспирин -C табл. шип. ,Аспирин,Кардиомагнил, Кофицил-плюс,Некстрим актив,Терапин,Тромбо АСС,Упсарин УПСА,Цитрамон.

1. 1. Синтез аспирина.

Цель работы: получить ацетилсалициловую кислоту из салициловой кислоты и уксусного ангидрида. Провести идентификацию полученных в ходе синтеза продуктов.

Ход работы:

1. В коническую колбу объемом 50 мл поместили 2,5 г салициловой кислоты,3,8 г(3,6 мл) уксусного ангидрида и 2-3 капли концентрированной серной кислоты (Н2SО4конц).

2. Смесь тщательно перемешали, нагрели на водяной бане до 600С и выдержали при такой температуре 20 минут, перемешивая жидкость.

3. Затем дали жидкости остыть при комнатной температуре. После охлаждения жидкость помещают в 40 мл воды, хорошо перемешали и отфильтровали получившийся аспирин на фильтре Шота.

4. Полученный продукт высушили и провели его идентификацию по температуре плавления.

1. 2. Идентификация.

Вывод: получила аспирин из салициловой кислоты и уксусного ангидрида. Провела идентификацию ацетилсалициловой кислоты по ее температуре плавления.

IV. Выводы.

В данной работе я рассмотрела химические и физические свойства аспирина, историю его изучения и открытия, способы получения, точки приложения АЦС и действие этого препарата на организм человека.

В ходе изучения ацетилсалициловой кислоты пришла к выводу:

1) Аспирин - один из эффективнейших препаратов среди салицилатов.

2) АЦС обладает такими положительными действиями как: жаропонижающее, противовоспалительное, обезболивающее, антитромботическое, разжижающее кровь, снижающее риск инсульта (инфаркта) и уровень сахара в крови и некоторыми другими.

3) Характерными побочными действиями аспирина являются: раздражение слизистых оболочек желудка, уменьшение полезных ПГ, нарушение функций печени и почек и другие.

4) В результате длительного употребления или после однократного приема может возникнуть передозировка АЦС. В этом случае необходимо оказать первую медицинскую помощь: провокация рвоты, употребление активированного угля или слабительных. Так же рекомендуется обратиться за помощью к специалисту.

5) Следует быть особенно осторожным при употреблении сразу нескольких лекарств. Аспирин усиливает действие медицинских препаратов, а с некоторыми и вовсе несовместим!

Также в данной работе практическим путем я получила ацетилсалициловую кислоту и провела ее идентификацию по температуре плавления.

Систематическое (ИЮПАК) наименование: 2-ацетоксибензойная кислота
Юридический статус: отпускается только фармацевтом (S2) (Австралия); разрешен к свободной продаже (Великобритания); доступен без рецепта (США).
В Австралии препарат входит в список 2, за исключением внутривенного применения (в этом случае препарат входит в список 4), и используется в ветеринарии (список 5/6).
Применение: чаще всего перорально, также ректально; лизин ацетилсалицилат можно применять внутривенно или внутримышечно
Биодоступность: 80–100%
Связывание с белками: 80–90%
Метаболизм: печеночный, (CYP2C19 и, возможно, CYP3A), некоторая часть гидролизуется в салицилат в стенках пищевода.
Период полураспада: зависит от дозы; 2–3 часа при приеме небольших доз, и до 15–30 часов при приеме крупных доз.
Выделение: моча (80–100%), пот, слюна, кал
Синонимы: 2-ацетоксибензойная кислота; ацетилсалицилат;
ацетилсалициловая кислота; O-ацетилсалициловая кислота
Формула: C9H8O4
Мол. масса: 180.157 г/моль
Плотность: 1.40 г/см³
Точка плавления: 136 °C (277 °F)
Точка кипения: 140 °C (284 °F) (разлагается)
Растворимость в воде: 3 мг/мл (20 °C)
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) - это салицилатный препарат, применяемый в качестве анальгетика для облегчения несильных болей, а также в качестве жаропонижающего и противовоспалительного средства. Аспирин также является антитромбоцитным средством и ингибирует производство тромбоксана, который в нормальных условиях связывает молекулы тромбоцитов и создает заплату поверх поврежденных стенок кровеносных сосудов. Поскольку эта заплата также может разрастаться и блокировать кровоток, аспирин используют также для профилактики сердечных приступов, инсульта и сгущения крови. Аспирин в низких дозах применяют сразу после сердечного приступа для снижения риска повторного приступа или отмирания сердечной ткани. Аспирин может быть эффективным средством для профилактики определенных видов рака, особенно рака толстой и прямой кишок. Основными побочными эффектами аспирина являются: язва желудка, желудочные кровотечения и шум в ушах (особенно при приеме в больших дозах). Аспирин не рекомендуется детям и подросткам при гриппоподобных симптомах или вирусных заболеваниях из-за риска развития синдрома Рея. Аспирин входит в группу препаратов под названием «нестероидные противовоспалительные препараты» (НПВП), однако имеет отличный от большинства других НПВП механизм действия. Хотя аспирин и препараты с подобной структурой действуют подобно другим НПВП (проявляя жаропонижающее, противовоспалительное, обезболивающее действия) и ингибируют тот же фермент циклооксигеназы (COX), аспирин отличается от них тем, что действует необратимо и, в отличие от прочих препаратов, воздействует больше на COX-1, чем на COX-2.

Активный компонент аспирина был впервые обнаружен в коре ивы в 1763 году Эдвардом Стоуном из Уэдхем-Колледжа, Оксфорд. Доктор открыл салициловую кислоту, активный метаболит аспирина. Аспирин был впервые синтезирован Феликсом Хоффманом, химиком из немецкой компании Bayer, в 1897 году. Аспирин является одним из наиболее широко используемых лекарственных средств в мире. Ежегодно в мире потребляется приблизительно 40000 тонн аспирина. В тех странах, где аспирин является зарегистрированной торговой маркой от компании Bayer, продается генерик - ацетилсалициловая кислота. Препарат входит в список незаменимых лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения.

Использование аспирина в медицине

Аспирин применяется для лечения целого ряда симптомов, включая жар, боль, ревматический жар и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, перикардит и болезнь Кавасаки. В низких дозах аспирин используется для снижения риска смерти в результате сердечного приступа или инсульта. Существуют данные, что аспирин может применяться для лечения рака кишечника, однако механизм его действия в этом случае не доказан.

Аспирин-анальгетик

Аспирин - это эффективный анальгетик для лечения острых болей, уступающий, однако, ибупрофену, поскольку последний связан с меньшим риском желудочных кровотечений. Аспирин не эффективен при болях, вызванных мышечными спазмами, метеоризмом, вздутием живота или сильными повреждениями кожи. Как и в случае других НПВП, эффективность аспирина увеличивается при приеме в комбинации с . Шипучие таблетки аспирина, такие как Алкозельцер или Blowfish, облегчают боль быстрее обычных таблеток, и эффективно применяются для лечения мигрени. Аспирин в виде мази используется для лечения некоторых типов нейропатических болей.

Аспирин и головная боль

Аспирин, отдельно или в комбинированных формулах, эффективен для лечения некоторых типов головных болей. Аспирин может быть неэффективен для лечения вторичных головных болей (вызванных другими заболеваниями или травмами). Международная классификация заболеваний, связанных с головными болями, выделяет среди первичных головных болей тензионную головную боль (наиболее распространенный вид головных болей), мигрень и кластерные головные боли. Для лечения тензионной головной боли применяют аспирин или другие отпускаемые без рецепта анальгетики. Аспирин, особенно в качестве компонента формулы ацетаминофен/аспирин/ (Excedrin Migraine), считается эффективным средством первой линии для лечения мигрени, и сравним по эффективности с низкими дозами суматриптана. Препарат наиболее эффективен для остановки мигрени в ее начале.

Аспирин и жар

Аспирин воздействует не только на боль, но и на жар через систему простагландина путем необратимого ингибирования COX. Несмотря на то, что аспирин широко одобрен для использования у взрослых, множество медицинских обществ и регулирующих агентств (включая Американскую Академию Семейных Терапевтов, Американскую Академию Педиатров и Комиссию по продовольствию и медикаментам FDA) не рекомендуют использовать аспирин в качестве жаропонижающего средства для детей. Аспирин может быть связан с риском развития синдрома Рея, редкого, но зачастую смертельного заболевания, связанного с применением аспирина или других салицилатов у детей в случае вирусной или бактериальной инфекции. В 1986 году FDA обязало производителей помещать на все этикетки с аспирином предупреждение о рисках использования аспирина у детей и подростков.

Аспирин и сердечные приступы

Первые исследования воздействия аспирина на сердце и сердечные приступы были проведены в начале 1970-х годов профессором Питером Слейтом, заслуженным профессором медицины сердца из Оксфордского Университета, сформировавшим Общество Исследования Аспирина. В некоторых случаях аспирин может применяться для профилактики сердечных приступов. В более низких дозах аспирин эффективен для профилактики развития существующих сердечнососудистых заболеваний, а также для снижения риска развития этих заболеваний у лиц с историей подобных заболеваний. Аспирин менее эффективен для лиц с низким риском сердечного приступа, например, для людей, никогда не сталкивавшихся с подобными заболеваниями в прошлом. В некоторых исследованиях рекомендуется прием аспирина на постоянной основе, в то время как в других такое использование не рекомендуется из-за побочных эффектов, таких как желудочные кровотечения, которые обычно перевешивают любую потенциальную пользу препарата. При использовании аспирина в профилактических целях может наблюдаться феномен резистентности к аспирину, проявляющийся в снижении эффективности препарата, что может повлечь за собой увеличение риска сердечного приступа. Некоторые авторы предлагают перед началом курса лечения осуществлять тестирование резистентности к аспирину или другим антитромботическим препаратам. Аспирин также был предложен в качестве компонента препарата для лечения сердечнососудистых заболеваний.

Послехирургическое лечение

Агентство США по исследованиям в области здравоохранения и рекомендациям качества рекомендует долговременное использование аспирина после процедуры чрезкожного коронарного вмешательства, например, установки стента коронарной артерии. Зачастую аспирин комбинируют с ингибиторами рецепторов аденозиндифосфата, такими как клопидогрель, прасугрель или тикагрелол, для предотвращения сгущения крови (двойная антитромбоцитная терапия). Рекомендации по использованию аспирина в Соединенных Штатах и в Европе несколько отличаются относительно того, как долго и по каким показаниям следует осуществлять такую комбинированную терапию после хирургического вмешательства. В США двойная антитромбоцитарная терапия рекомендуется на срок минимум 12 месяцев, а в Европе – 6–12 месяцев после использования стента, содержащего лекарственные препараты. Однако, рекомендации в обеих странах согласуются в вопросе бессрочного использования аспирина после завершения курса антитромбоцитарной терапии.

Аспирин и профилактика рака

Было широко изучено воздействие аспирина на рак, особенно на рак кишки. Многочисленные мета-анализы и обзоры указывают, что постоянное использование аспирина снижает долговременный риск рака кишки и смертности. Однако, не была выявлена взаимосвязь между дозой аспирина, продолжительностью использования и различными показателями риска, в том числе смертностью, прогрессированием заболевания и риском развития заболевания. Хотя большая часть данных относительно аспирина и риска рака кишки поступает от обсервационных исследований, а не от рандомизированных контролируемых исследований, имеющиеся данные рандомизированных испытаний показывают, что долговременное использование низких доз аспирина может быть эффективным в предотвращении некоторых типов рака кишки. В 2007 году Профилактическая Служба США выпустила директиву по данному вопросу, дав использованию аспирина для предотвращения рака кишки рейтинг «D». Служба также не рекомендует врачам использовать аспирин в этих целях.

Другие использования аспирина

Аспирин применяется в качестве терапии первой линии при симптомах жара и боли в суставах при остром ревматическом жаре. Лечение часто длится в течение одной-двух недель, и препарат редко назначают на большие промежутки времени. После избавления от жара и боли, необходимость в приеме аспирина отпадает, однако препарат не снижает риска сердечных осложнений и остаточной ревматической болезни сердца. Напроксен имеет равную аспирину эффективность и является менее токсичным, однако, из-за ограниченных клинических данных, напроксен рекомендуется только в качестве второй линии лечения. Детям аспирин рекомендуют только при болезни Кавасаки и ревматическом жаре, из-за отсутствия высококачественных данных о его эффективности. В низких дозах аспирин демонстрирует среднюю эффективность в предотвращении предэклампсии.

Резистентность к аспирину

У некоторых людей аспирин не столь эффективно воздействует на тромбоциты, как у других. Этот эффект получил название «аспириновая резистентность», или нечувствительность. В одном исследовании было показано, что женщины более склонны к резистентности, чем мужчины. Аггрегационное исследование с участием 2930 пациентов показало, что у 28% пациентов развивается резистентность к аспирину. Исследование 100 пациентов-итальянцев показало, что, с другой стороны, из 31% пациентов, резистентных к аспирину, только у 5% наблюдалась действительная резистентность, а у остальных – некомплаентность (несоблюдение норм приема препарата). Другое исследование с участием 400 здоровых добровольцев показало, что ни у одного из пациентов не наблюдалось действительной резистентности, однако у некоторых наблюдалась «псевдорезисентность, отражающая отложенную или сниженную абсорбцию препарата».

Дозировка аспирина

Таблетки аспирина для взрослых производятся в стандартных дозировках, которые немного отличаются в разных странах, например, 300 мг в Британии и 325 мг в США. Сниженные дозировки также связаны с имеющимися стандартами, например, 75 мг и 81 мг. Таблетки по 81 мг условно называют «детской дозой», хотя их не рекомендуют использовать для детей. Разница между таблетками по 75 и 81 мг не имеет существенного медицинского значения. Интересно, что в США таблетки по 325 мг эквивалентны 5 гранам аспирина, использующимся до метрической системы, применяемой в наши дни. В общем, для лечения жара или артрита, взрослым рекомендуется прием аспирина 4 раза в день. Для лечения ревматического жара исторически используются дозы, близкие к максимальным. Для профилактики ревматоидного артрита у лиц с имеющимся или подозреваемым заболеванием коронарной артерии, рекомендуется прием более низких доз один раз в день. Профилактическая служба США рекомендует использовать аспирин для первичной профилактики коронарных заболеваний сердца у мужчин в возрасте 45–79 лет и женщин в возрасте 55–79 лет, только если потенциальные положительные эффекты (снижение риска инфаркта миокарда у мужчин или инсульта у женщин), превышают потенциальный риск желудочных повреждений. Исследование Инициативы во Имя Здоровья Женщин продемонстрировало, что регулярный прием аспирина в низких дозах (75 или 81 мг) у женщин снижает риск смерти в результате сердечнососудистых заболеваний на 25% и на 14% - риск смерти в результате других причин. Использование аспирина в низких дозах также связано со снижением риска сердечнососудистых заболеваний, и дозы, равные 75 или 81 мг/день, могут оптимизировать эффективность и безопасность для пациентов, принимающих аспирин в целях долговременной профилактики. У детей с заболеванием Кавасаки, доза аспирина основывается на данных по массе тела. Прием препарата начинают с четырех раз в день в течение максимум четырех недель, а затем, в течение следующих 6-8 недель, принимают препарат в более низких дозах один раз в день.

Побочные эффекты аспирина

Противопоказания

Аспирин не рекомендуется лицам с аллергией на ибупрофен или напроксен или лицам с непереносимостью к салицилату, или более обобщенной непереносимость к НПВП. Осторожность следует соблюдать лицам, страдающим астмой или бронхоспазмами, вызванными приемом НПВП. Поскольку аспирин воздействует на стенки желудка, производители рекомендуют пациентам, страдающим язвой желудка, диабетом или гастритом, проконсультироваться с врачом перед началом использования аспирина. Даже при отсутствии вышеперечисленных условий, при совместном приеме аспирина с или алкоголем возрастает риск желудочных кровотечений. Пациентам с гемофилией или другими расстройствами кровотечения не рекомендуется прием аспирина или других салицилатов. Аспирин может вызывать гемолитическую анемию у лиц с генетическим заболеванием дефицит глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы, особенно в больших дозах и в зависимости от тяжести заболевания. Использование аспирина при лихорадке денге не рекомендуется из-за увеличения риска кровотечений. Аспирин также не рекомендуют лицам, страдающим заболеваниями почек, гиперурикемией или подагрой, поскольку аспирин ингибирует способность почек к экскреции мочевой кислоты, и, таким образом, может обострить эти заболевания. Аспирин не рекомендуют принимать детям и подросткам для лечения симптомов гриппа и простуды, поскольку такое использование может быть связано с развитием синдрома Рея.

Желудочно-кишечный тракт

Было показано, что аспирин увеличивает риск желудочных кровотечений. Даже несмотря на наличие таблеток аспирина с энтеросолюбильным покрытием, позиционирующихся как «мягкие для желудка», в одном исследовании было показано, что даже это не помогает снизить вредное воздействие аспирина на желудок. При сочетании аспирина с другими НПВП риск также увеличивается. При использовании аспирина в сочетании с клопидогрелем или риск желудочных кровотечений также увеличивается. Блокада аспирином COX-1 вызывает защитную реакцию в виде увеличения COX-2. Применение ингибиторов COX-2 и аспирина приводит к увеличению эрозии слизистой оболочки желудка. Таким образом, следует проявлять осторожность при сочетании аспирина с любыми натуральными добавками, ингибирующими COX-2, такими как экстракты чеснока, куркумин, черника, сосновая кора, гинкго, рыбий жир, генистейн, кверцетин, резорцин и другими. Для снижения вредного воздействия аспирина на желудок, помимо использования энтеросолюбильных покрытий, компании-производители применяют «буферный» метод. «Буферные» вещества служат для предотвращения скопления аспирина на стенках желудка, однако эффективность таких препаратов оспаривается. В качестве «буферов» используются почти любые средства, применяемые в антацидах. В препарате Bufferin, например, используется MgO. В других препаратах применяется CaCO3. Не так давно для защиты желудка при приеме аспирина в него стали добавлять витамин C. При совместном приеме наблюдается снижение количества повреждений, по сравнению с применением аспирина в отдельности.

Центральное воздействие аспирина

В экспериментах на крысах было показано, что большие дозы салицилата, метаболита аспирина, вызывают временный звон в ушах. Это происходит в результате воздействия на арахидоновую кислоту и каскад NMDA рецепторов.

Аспирин и синдром Рея

Синдром Рея, редкое, но очень опасное заболевание, характеризуется острой энцефалопатией и жировой инфильтрацией печени, и развивается при приеме аспирина у детей и подростков в целях снижения температуры или для лечения других симптомов. С 1981 по 1997 годы в США было зафиксировано 1207 случаев развития синдрома Рея среди пациентов моложе 18 лет. В 93% случаев пациенты ощущали плохое самочувствие за три недели до развития синдрома Рея, и чаще всего жаловались на респираторные инфекции, ветряную оспу или диарею. В организме у 81.9% детей были обнаружены салицилаты. После того, как была доказана связь между синдромом Рея и приемом аспирина и были приняты меры безопасности (в том числе обращение главного санитарного врача и изменения на упаковках), прием аспирина детьми в США резко снизился, что повлекло за собой снижение случаев развития синдрома Рея; похожая ситуация наблюдалась и в Великобритании. FDA США не рекомендует принимать аспирин или аспиринсодержащие продукты детям до 12 лет при наличии симптомов жара. Регулирующее агентство Великобритании по медицинским средствам и лекарственным препаратам не рекомендует принимать аспирин детям до 16 лет без назначения врача.

Аллергические реакции на аспирин

У некоторых людей аспирин может вызывать симптомы, напоминающие аллергию, в том числе покраснение и опухание кожи и головную боль. Эта реакция вызвана непереносимостью салицилата и является не аллергией в прямом смысле слова, а, скорее, неспособностью метаболизировать даже небольшое количество аспирина, что может быстро привести к передозировке.

Другие побочные эффекты аспирина

У некоторых людей аспирин может вызывать ангиоэдему (опухание тканей кожи). В одном исследовании было показано, что у некоторых пациентов ангиоэдема развивается через 1-6 часов после приема аспирина. Однако, ангиоэдема развивалась только при приеме аспирина в сочетании с другими НПВП. Аспирин вызывает увеличение риска церебральных микрокровотечений, которые на МРТ показаны как темные пятна диаметром 5-10 мм или меньше. Эти кровотечения могут быть первыми признаками ишемического инсульта или гемморагического инсульта, болезни Бинсвангера и болезни Альцгеймера. Исследование группы пациентов, принимавших среднюю дозу аспирина 270 мг в день, показало среднее абсолютное увеличение риска гемморагического инсульта, равное 12 случаям среди 10000 человек. В сравнении, абсолютное снижение риска инфаркта миокарда равнялось 137 случаям среди 10000 человек, а снижение риска ишемического инсульта - 39 случаям среди 10000 человек. В случае уже имеющегося геморрагического инсульта, использование аспирина увеличивает риск смертности, при этом дозы, равные примерно 250 мг в день, вызывают снижение риска смертности в течение трех месяцев после геморрагического инсульта. Аспирин и другие НПВП могут вызывать гиперкалемию путем ингибирования синтеза простагландина; однако, эти препараты не склонны вызывать гиперкалемию при условии нормального печеночного функционирования. Аспирин может до 10 дней увеличивать послеоперационные кровотечения. В одном исследовании было показано, что 30 пациентам элективной хирургии из 6499 из-за кровотечений потребовалось проведение повторных операций. У 20 пациентов наблюдались диффузные кровотечения, а у 10 - местные. У 19 из 20 пациентов, диффузные кровотечения были связаны с предоперативным использованием аспирина в одиночку или в сочетании с другими НПВП.

Передозировка аспирином

Передозировка аспирином может быть острой или хронической. Острая передозировка связана с однократным приемом крупной дозы аспирина. Хроническая передозировка связана с длительным приемом доз выше рекомендованной нормы. Острая передозировка связана с 2% риском смертности. Хроническая передозировка более опасна и чаще имеет летальный исход (в 25% случаев); хроническая передозировка особенно опасна у детей. При отравлении применяются различные средства, в том числе активированный уголь, натрий дикарбонат, внутривенный прием декстрозы и соли и диализ. Для постановки диагноза при отравлении используют измерения салицилата, активного метаболита аспирина, в плазме, при помощи автоматизированных методов спектрофотометрии. Уровни салицилата в плазме при приеме обычной дозы составляют 30–100 мг/л, 50–300 мг/л при приеме высоких доз и 700–1400 мг/л при острой передозировки. Салицилат также производится в результате применения висмут субсалицилата, метил салицилата и натрий салицилата.

Взаимодействия аспирина с другими препаратами

Аспирин может взаимодействовать с другими препаратами. Например, азетазоламид и хлорид аммония усиливают вредное воздействие салицилатов, алкоголь же усиливает желудочные кровотечения при приеме аспирина. Аспирин может смещать некоторые препараты с участков связи с белками, в том числе антидиабетические препараты толбутамил и хлорпропамид, метотрексат, фенитоин, пробенецид, вальпроевую кислоту (путем вмешивания в бета-окисление, важную часть метаболизма вальпроата), и другие НПВП. Кортикостероиды могут также снижать концентрации аспирина. Ибупрофен может снижать антитромбоцитное действие аспирина, используемое для защиты сердца и предотвращения инсульта. Аспирин может снижать фармакологическую активность шпиронолактона. Аспирин соревнуется с пиницилином G за почечную канальцевую секрецию. Аспирин может также ингибировать абсорбцию витамина C.

Химические характеристики аспирина

Аспирин быстро расщепляется в растворах аммоний ацетата или ацетатов, карбонатов, цитратов или гидроксидов щелочных металлов. Он стабилен в сухом виде, однако подвергается значительному гидролизу при контакте с ацетиловой или салициловой кислотой. В реакции с щелочью быстро происходит гидролиз, и сформированные чистые растворы могут состоять полностью из ацетата или салицилата.

Физические характеристики аспирина

Аспирин, ацетиловое производное салициловой кислоты, представляет собой белое кристаллическое слабокислое соединение с точкой плавления 136 °C (277 °F), и точкой кипения 140 °C (284 °F). Константа кислотной диссоциации вещества (pKa) составляет 25 °C (77 °F).

Синтез аспирина

Синтез аспирина классифицируется как реакция эстерификации. Салициловую кислоту обрабатывают ацетиловым ангидридом, кислотным производным, вызывая химическую реакцию, которая превращает гидроксигруппу салициловой кислоты в эфирную группу (R-OH → R-OCOCH3). В результате этого образуется аспирин и ацетиловая кислота, которая считается побочным продуктом этой реакции. В качестве катализаторов обычно используются небольшие количества сульфуровой кислоты (а иногда - фосфоровой кислоты).

Механизм действия аспирина

Открытие механизма действия аспирина

В 1971 году британский фармаколог Джон Роберт Вейн, который в дальнейшем был принят в Королевский Хирургический Колледж Лондона, продемонстрировал, что аспирин подавляет производство простагландинов и тромбоксанов. За это открытие ученый был награжден Нобелевской Премией по Медицине 1982 года, совместно с Суне Бергстрём и Бенгтом Самуэльсоном. В 1984 году ему был присвоен титул рыцаря-бакалавра.

Подавление простагландинов и тромбоксанов

Способность аспирина подавлять производство простагландинов и тромбоксанов связана с его необратимой инактивацией фермента циклооксигеназы (COX; официальное название - простагландин-эндопероксид синтаза), связанным с синтезом простагландина и тромбоксана. Аспирин действует в качестве ацетилирующего вещества, при ковалентном присоединении ацетиловой группы к остатку на активном участке фермента COX. В этом состоит основное отличие аспирина от других НПВП (таких как диклофенак и ибупрофен), которые являются обратимыми ингибиторами. Аспирин в низких дозах необратимо блокирует образование тромбоксана A2 в тромбоцитах, оказывая ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов в течение их жизненного цикла (8–9 дней). Благодаря этому антитромботическому действию, аспирин применяется для снижения риска сердечного приступа. Аспирин в дозе 40 мг в день может ингибировать большой процент максимального высвобождения тромбоксана A2, с небольшим воздействием на синтез простагландина I2; однако, высокие дозы аспирина могут усиливать ингибирование. Простагландины, местные гормоны, производимые в организме, проявляют различные эффекты, в том числе влияют на трансмиссию болевых сигналов в мозг, модуляцию гипоталамного термостата и воспаления. Тромбоксаны отвечают за агрегацию тромбоцитов, которые формируют сгустки крови. Основной причиной сердечного приступа является сгущение крови, и аспирин в низких дозах признается эффективным средством профилактики острого инфаркта миокарда. Нежелательным побочным эффектом антитромботического действия аспирина является то, что он может спровоцировать чрезмерные кровотечения.

Ингибирование COX-1 и COX-2

Существует, по меньшей мере, два типа циклооксигеназы: COX-1 and COX-2. Аспирин необратимо ингибирует COX-1 и модифицирует ферментную активность COX-2. COX-2 обычно производит простаноиды, большинство из которых являются провоспалительными. Аспирин-модифицированный PTGS2 производит липоксины, большая часть которых являются противовоспалительными. Для ингибирования только PTGS2 и снижения риска желудочно-кишечных побочных эффектов были разработаны НПВП нового поколения, ингибиторы COX-2. Однако, не так давно ингибиторы COX-2 нового поколения, такие как рофекоксиб (Vioxx) были выведены с рынка, после поступления данных о том, что ингибиторы PTGS2 увеличивают риск сердечного приступа. Клетки эндотелия экспрессируют PTGS2, и, путем селективного ингибирования PTGS2, снижают производство простагландина (а именно, PGI2; простациклина), в зависимости от уровней тромбоксана. Таким образом, снижается защитный антикоагулятивный эффект PGI2 и возрастает риск тромбов и сердечных приступов. Поскольку тромбоциты не имеют ДНК, они не могут синтезировать новый PTGS. Аспирин необратимо ингибирует фермент, в чем и состоит наиболее важное его отличие от обратимых ингибиторов.

Дополнительные механизмы действия аспирина

Аспирин имеет, по меньшей мере, три дополнительных механизма действия. Он блокирует окислительное фосфорилирование в хрящевидных (и почечных) митохондриях, путем диффузии с участка внутренней мембраны в качестве переносчика протонов обратно в пространство митохондрия, где он вновь ионизируется для высвобождения протонов. Короче говоря, аспирин буферизует и переносит протоны. При приеме в больших дозах, аспирин может вызывать жар, из-за температурного выброса от цепи транспорта электронов. Кроме того, аспирин способствует формированию NO-радикалов в организме, что, как было показано в опытах на мышах, является независимым механизмом снижения воспаления. Аспирин уменьшает адгезию лейкоцитов, что является важным механизмом иммунной защиты от инфекций; однако, эти данные не являются убедительным доказательством эффективности аспирина против инфекций. Более новые данные также показывают, что салициловая кислота и ее производные модулируют сигнализацию через NF-κB. NF-κB, транскрипционный факторный комплекс, играет важную роль во многих биологических процессах, включая воспаление. В организме аспирин быстро распадается до салициловой кислоты, которая сама по себе обладает противовоспалительным, противотемпературным и анальгетическим действием. В 2012 году было показано, что салициловая кислота активирует AMP-активированную протеинкиназу, что может быть возможным объяснением некоторых эффектов салициловой кислоты и аспирина. Ацетил в молекуле аспирина также оказывает особое воздействие на организм. Ацетиляция клеточных белков - это важный феномен, влияющий на регуляцию функции белков на посттрансляционном уровне. Последние исследования показывают, что аспирин может ацетилировать не только изоферменты COX. Эти реакции ацетиляции могут объяснить многие из необъяснимых до настоящего времени эффектов аспирина.

Гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковая активность

Аспирин, как и другие лекарственные средства, воздействующие на синтез простагландина, оказывает мощное воздействие на гипофиз, и косвенно воздействует на некоторые гормоны и физиологические функции. Было непосредственно доказано воздействие аспирина на гормон роста, пролактин и тиреотропный гормон (при относительном воздействии на T3 и T4). Аспирин снижает эффект вазопрессина и увеличивает эффект налоксона путем секреции адренокортикотропного гормона и кортизола в гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, что происходит путем взаимодействия с эндогенными простагландинами.

Фармакокинетика аспирина

Салициловая кислота является слабой кислотой и очень малая ее часть ионизируется в желудке после перорального применения. Ацетилсалициловая кислота слабо растворима в кислотной среде желудка, благодаря чему ее абсорбция может быть отложена на 8-24 часа при приеме в высоких дозах. Увеличенный pH и большая площадь покрытия тонкой кишки способствует быстрому поглощению аспирина на этом участке, что, в свою очередь, способствует большему растворению салицилата. Однако при передозировке аспирин растворяется значительно медленнее, и его концентрации в плазме могут увеличиваться в течение 24 часов после приема. Около 50–80% салицилата в крови связывается с белком , а остальная часть остается в активной ионизированной форме; связывание протеинов зависит от концентрации. Насыщение участков связывания приводит к увеличению количества свободного салицилата и увеличению токсичности. Объем распределения равен 0.1–0.2 л/кг. Ацидоз увеличивает объем распределения из-за увеличения клеточного проникновения салицилатов. 80% терапевтической дозы салициловой кислоты метаболизируется в печени. При связывании с формируется салицилуровая кислота, а с глюкуроновой кислотой - салициловая кислота и фенольный глюкоронид. Эти метаболические пути имеют лишь ограниченные возможности. Небольшое количество салициловой кислоты также гидролизуется в гентизиновую кислоту. При приеме больших доз салицилата, кинетика смещается с первого к нулевому порядку, по мере насыщения метаболических путей и увеличения важности почечной экскреции. Салицилаты выделяются из организма при помощи почек в виде салицилуровой кислоты (75%), свободной салициловой кислоты (10%), салицилового фенола (10%) и ацильных глюкуронидов (5%), гентизиновой кислоты (< 1%) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При приеме небольших доз (меньше 250 мг у взрослых), все пути проходят кинетику первого порядка, при этом период полувыведения составляет от 2.0 до 4.5 часов. При приеме больших доз салицилата (больше 4 г), период полураспада увеличивается (15–30 часов), поскольку биотрансформация включает в себя образование салицилуровой кислоты и насыщение салицил фенольного глюкоронида. При увеличении pH мочи с 5 до 8 наблюдается увеличение почечного клиренса в 10-20 раз.

История открытия аспирина

Травяные экстракты, включающие кору ивы и таволги (спиреи), активным ингредиентом которых является салициловая кислота, с античных времен применяются для облегчения головных болей, боли и жара. Отец современной медицины Гиппократ (460 – 377 гг. до н.э.) описал использование порошка из коры и листьев ивы для облегчения таких симптомов. Французский химик Чарльз Фредерик Герхард впервые изготовил ацетилсалициловую кислоту в 1853 году. Во время работы над синтезом и свойствами различных кислотных ангидридов, он смешал ацетил хлорид с натриевой солью салициловой кислоты (натрий салицилатом). Последовала мощная реакция, и получившийся в результате сплав был содифицирован. Герхард назвал это соединение «салицил-ацетиловый ангидрид» (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). 6 лет спустя, в 1859 году, фон Гильм получил аналитически чистую ацетилсалициловую кислоту (которую он назвал acetylierte Salicylsäure, ацетилированная салициловая кислота) в ходе реакции салициловой кислоты и ацетил хлорида. В 1869 году Шрёдер, Принцорн и Краут повторили опыты Герхарда и фон Гильма и сообщили, что обе реакции приводят к синтезу одного и того же вещества - ацетилсалициловой кислоты. Они впервые описали правильную структуру вещества (в которой ацетиловая группа присоединена к фенольному кислороду). В 1897 году химики из Bayer AG произвели синтетически измененную версию салицина, экстрагированную из растения Filipendula ulmaria (таволга), которая вызывает меньшее раздражение желудка, по сравнению с чистой салициловой кислотой. До сих пор не ясно, кто был главным химиком, задумавшим этот проект. Bayer сообщила, что работа была проведена Феликсом Хоффманном, однако еврейский химик Артур Эйченгрун заявил позднее, что именно он был главным разработчиком и записи о его вкладе были уничтожены во время нацистского режима. Новый препарат, формально ацетилсалициловая кислота, был назван компанией Bayer AG «Aspirin», по старому ботаническому названию растения, в котором она содержится (таволга), Spiraea ulmaria. Слово «Aspirin» является производным слов «acetyl» и «Spirsäure», старого немецкого слова для обозначения салициловой кислоты, которое, в свою очередь, происходит от латинского «Spiraea ulmaria». К 1899 году Bayer уже занимался продажей аспирина по всему миру. Популярность аспирина возросла в первой половине 20го столетия, благодаря его предполагаемой эффективности в лечении эпидемии испанского гриппа 1918 года. Недавние исследования, однако, показывают, что повальная смертность от гриппа 1918 года частично была вызвана аспирином, однако это заявление является спорным и не широко признается в ученых кругах. Популярность аспирина привела к возникновению жесткой конкуренции и разделению брендов аспирина, особенно после окончания действия американского патента Bayer в 1917 году. После появления на рынке (ацетаминофена) в 1956 году и ибупрофена в 1969 году, популярность аспирина несколько уменьшилась. В 1960х и 1970х годах Джон Вэйн и его команда обнаружили основные механизмы действия аспирина, а клинические испытания и другие исследования, проведенные в период с 1960-1980 гг. продемонстрировали, что аспирин является эффективным препаратом против сгущения крови. В последних декадах 20-го века продажи аспирина вновь выросли, и остаются на достаточно высоком уровне и по сей день.

Торговая марка аспирина

В рамках репараций Версальского Договора 1919 года после поражения Германии в первой мировой войне, аспирин (а также героин) потеряли статус зарегистрированной торговой марки во Франции, России, Великобритании и США, где они стали генериками. На сегодняшний день аспирин считается генериком в Австралии, Франции, Индии, Ирландии, Новой Зеландии, Пакистане, Ямайке, Колумбии, Филиппинах, Южной Африке, Великобритании и США. Аспирин, с заглавной «A», остается зарегистрированной торговой маркой компании Bayer в Германии, Канаде, Мексике и более 80 других странах, где торговая марка является собственностью компании Bayer.

Использование аспирина в ветеринарии

Иногда аспирин используется для облегчения боли или в качестве антикоагулянта в ветеринарии, в первую очередь у собак и иногда у лошадей, хотя в настоящее время используются новые лекарственные средства с меньшим количеством побочных эффектов. У собак и лошадей проявляются желудочно-кишечные побочные эффекты аспирина, связанные с салицилатами, однако аспирин часто применяют для лечения артрита у пожилых собак. Аспирин продемонстрировал эффективность при ламините (воспалении копыта) у лошадей, однако его больше не применяют в этих целях. Аспирин можно использовать у животных только под пристальным наблюдением врача; в частности, в организме кошки отсутствуют глюкоронидные конъюгаты, которые способствуют экскреции аспирина, в результате чего даже небольшие дозы препарата могут быть для них потенциально токсичными.