Ацетилхолин (АХ) - медиатор в постганглионарных синапсах - накапливается в высокой концентрации в везикулах аксоплазмы нервного окончания. АХ образуется из холина и активированной уксусной кислоты (ацетилкофермент А) под действием фермента ацетилхолинтрансферазы.

Высокополярный холин активно захватывается аксоплазмой. На мембране холинергического аксона и нервных окончаний имеется специальная транспортная система. Механизм высвобождения медиатора до конца не раскрыт. Везикулы закреплены в цитоскелете при помощи белка синапсина таким образом, что их концентрация около преси- наптической мембраны высокая, однако контакт с мембраной отсутствует. При возникновении возбуждения повышается концентрация Са2+ в аксоплазме, активируются протеинкиназы, и происходит фосфорилирование синапсина, приводящее к отсоединению везикул и связыванию их с пресинап- тической мембраной. Затем содержимое везикул выбраоывается в синаптическую щель. Ацетилхолин мгновенно проходит сквозь синаптическую щель (молекула АХ имеет длину около 0,5 нм, а ширина щели составляет 30-40 нм). На постсинаптической мембране, т. е. мембране целевого органа, АХ взаимодействует с рецепторами. Эти рецепторы возбуждаются также алкалоидом мускарином и поэтому называются мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами (М-холинорецепторы). Никотин имитирует действие ацетилхолина на рецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки. Никотин возбуждает холинорецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки мотонейрона (о. 190), поэтому этот тип рецепторов назван никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (Н-холинорецепторы).

В синаптической щели ацетилхолин быстро инактивируется специфической ацетилхолинэстеразой, находящейся в щели, а также менее специфической сывороточной холинэстеразой (бутирилхолинэс- теразой), находящейся в сыворотке крови и интеротициальной жидкости.

По своему строению, способу передачи сигнала и сродству к различным лигандам М-холинорецепторы подразделяются на несколько типов. Рассмотрим Mi-, М2- и М3-рецепторы. Мт-Рецепторы находятся на нервных клетках, например ганглиях, и их активация способствует переходу возбуждения с первого на второй нейрон. М2-Ре- цепторы расположены в сердце: открытие калиевых каналов приводит к замедлению диастолической деполяризации и уменьшению частоты сердечных сокращений. М3-Рецепторы играют роль в поддержании тонуса гладких мышц, например, кишечника и бронхов. Возбуждение этих рецепторов приводит к активации фосфолипазы С, деполяризации мембраны и повышению тонуса мышц. М3-Рецепторы расположены также в клетках желез, которые активируются посредством фосфолипазы С. В головнем мозге имеются разные типы М-холиноре- цепторов, играющие роль во многих функциях: передаче возбуждения, памяти, обучаемости, болевой чувствительности, контроле активности ствола мозга. Активация М3-рецепторов в эндотелии сосудов может приводить к высвобождению оксида азота N0 и таким образом расширять сосуды (с. 132).

Функционирование холинергического синапса

Медиатор холинергического синапса - ацетилхолин -- синтезируется в; нервном окончании из ацетилкоэнзима-А и холина и накапливается в пузырьках [ у пресинаптической мембраны. Под действием нервного импульса пузырьки лопаются, и ацетилхолин высвобождается в синаптическую щель. Далее он по-средством диффузии достигает постсинаптической мембраны и возбуждает хо-линорецепторы, находящиеся на ней, что и обеспечивает контакт. В конечном итоге все выделенные в синаптическую щель молекулы ацетилхолина расщепля-ются до холина и уксусной кислоты при помощи специфического фермента -ацетилхолинэстераза, что прекращает активирующее действие медиатора на холинорецепторы. Активность ацетилхолинэстеразы настолько велика, что период полужизни ацетилхолина в синаптическои щели измеряется в миллисекундах.

Рецепторы ацетилхолина на постсинаптической мембране (холинорецепто-ры) неоднородны, они разделяются на два больших класса в зависимости от чув-ствительности к двум природным алкалоидам - мускарину и никотину. Выделяют М-холинорецепторы, которые специфически активируются мускарином и блокируются атропином, и Н-холинорецепторы, которые специфически активируются малыми концентрациями никотина и блокируются большими концентрациями никотина. Для понимания эффектов препаратов, влияющих на холинергические процессы, важно знать локализацию М- и Н-холинорецепторов в организме.

Основными участками локализации М-холинорецепторов являются нервные клетки ЦНС и постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы (миокард, гладкие мышцы, железы внешней секреции). Н-холинорецепторы находятся у окончаний преганглионарных волокон симпатической и парасимпатической нервных систем (в ганглиях), у нервных окончаний соматической нервной системы (в скелетных мышцах), в каротидных клубочках дуги аорты, мозговом слое надпочечников и в ЦНС.

Препараты, влияющие на холинергические процессы, могут быть разделены на два больших класса:

1) препараты, активирующие холинорецепторы, т.е. влияющие подобно са

мому ацетилхолину, и поэтому они называются холиномиметиками.

2) препараты, блокирующие холинорецепторы, т.е. препятствующие дейст

вию ацетилхолина, и они называются холиноблокаторами.

Каждый из этих классов может быть, в свою очередь, подразделен на сред-ства, влияющие только на М-холинорецепторы, влияющие только на Н-холинорецепторы и влияющие и на М- и на Н-холинорецепторы.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холиномиметические средства могут быть как прямого, так и непрямого действия. Холиномиметики прямого действия непосредственно соединяются с холинорецепторами и активируют их. Холиномиметики непрямого действия проявляют свое действие за счет угнетения активности ацетилхолинэстеразы. Ингибируя ацетилхолинэстеразу, непрямые холиномиметики, или антихолинэ-стеразные средства, повышают концентрацию эндогенного ацетилхолина в си-напсе, что и приводит к холиномиметическому действию.

Непрямые холиномиметики, или антихолинэстеразные вещества

К этой группе относятся прозерин, физостигмин, фосфакол, эдрофониум и др. Так как ацетилхолинэстераза имеется и у М- и у Н-холинорецепторов, анти-холинэстеразные (антиХЭ) препараты оказывают своё действие на оба типа ре-цепторов, т.е. являются непрямыми М- и Н-холиномиметиками. В связи с этим они имеют очень широкий спектр действия. Разберем основные эффекты этих препаратов на различные органы и системы.

Практически очень важным является влияние антиХЭ веществ на глаз, так как эти препараты используются при лечении глаукомы. Глаукома - это хроническое прогрессирующее заболевание глаз, основным проявлением которого является повышение внутриглазного давления, что может привести к необратимой слепоте. При закапывании в глаз антиХЭ вещества вызывают:

1) сужение зрачка - миоз - за счет активирования М-холинорецепторов

круговой мышцы радужки, вследствие чего происходит улучшение оттока внут

риглазной жидкости через дренажную систему в углу передней камеры глаза и

2) снижение внутриглазного давления;

3) спазм аккомодации, т.е. установление глаза на ближнюю точку лучшего

видения вследствие стимуляции М-холинорецепторов ресничной мышцы --* рас

слабления цинновой связки --> округления хрусталика.

АнтиХЭ препараты используются при атонии желудочно-кишечного тракта, особенно у послеоперационных больных, так как они повышают тонус и моторику ЖКТ. Повышение тонуса мочевого пузыря является причиной назначения подобных препаратов при задержках мочи, что тоже часто является послеоперационным осложнением. В обоих этих случаях важно до назначения антиХЭ препаратов удостовериться, что отсутствие стула или мочи не является результатом механического нарушения проходимости (заворот кишок, сдавливающая опухоль и т.п.), так как назначение антиХЭ препаратов в этих случаях может привести к разрыву органа в результате чрезмерного давления.

АнтиХЭ средства применяются при миастении - заболевании скелетной мускулатуры, проявляющемся в слабости в конечностях даже при небольшой нагрузке, боли в мышцах, иногда трудности в разговоре, глотании и даже дыха-нии. Причиной заболевания, как правило, является врожденный дефицит количества Н-холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах. Назначение антиХЭ препаратов при миастении, с одной стороны, позволяет уточнить диагноз (терапия ex juvantibus), а с другой - облегчает состояние больных за счет повышения количества ацетилхолина, действующего на Н-холинорецепторы скелетных мышц.

АнтиХЭ препараты способны замедлять частоту сокращений сердца, что

может быть использовано при аритмиях, в частности при пароксизмальной

суправентрикулярной аритмии. В связи с появлением более специфических анти

аритмических препаратов это применение антиХЭ средств в настоящее время

является довольно редким. АнтиХЭ препараты в малых концентрациях оказывают стимулирующее влияние на ЦНС, а в больших и особенно токсических - угнетают ее функцию. Это приобретает особенное значение при отравлении ингибиторами ХЭ.

Токсикология антиХЭ средств имеет большое значение, поскольку препара-ты этого механизма действия довольно часто встречаются в быту в качестве ин-сектицидов (хлорофос, карбофос) или в сельском хозяйстве в качестве пестици-дов. Эти вещества чаще всего относятся в группу фосфорорганических соедине-ний (ФОС), которые обладают способностью необратимо угнетать ХЭ. Важной особенностью ФОС является их высокая липофильность, что делает их способ-ными хорошо всасываться с любых поверхностей тела человека, в том числе, через неповрежденную кожу.

Ранними симптомами отравления ФОС являются эффекты возбуждения М-холинорецепторов - миоз, слюнотечение, обильное потоотделение, брадикардия, бронхоспазм, псчос, тошнота и рвота. Возбуждение ЦНС быстро сменяется уг-нетением вплоть до комы и паралича дыхательного центра. Терапия отравлений включает в себя: 1) поддержание жизненно важных функций (дыхательная и сердечно-сосудистая системы), 2) прекращение дальнейшего всасывания яда. Эти мероприятия должны включать в себя не только многократные промывания желудка, но и удаление одежды и обмыв поверхностей тела, если отравление произошло через кожу с пылью или аэрозольным путем (очень часто в сельском хозяйстве), 3) назначение холиноблокаторов (атропина) до симптомов переатро-пинизации, 4) назначение реактиваторов холинэстеразы (дипироксим), которые способны восстановить активность ХЭ, если с момента отравления прошло не очень долгое время (несколько часов).

Прямые М -, Н-холиномиметики

В эту группу относятся ацетилхолин и некоторые его синтетические анало-ги. Ацетилхолин клинического значения не имеет, поскольку это энзиматически очень нестойкое вещество, но созданный на его основе препарат карбахолин обладает большим периодом полужизни, и применяют его чаще всего в глазной практике при глаукоме. Эффекты карбахолина при резорбтивном применении аналогичны таковым антиХЭ средств, но, как правило, менее выражены.

М-холиномиметики

Представителями этой группы препаратов являются пилокарпин и ацекли-дин. Препараты вызывают миоз, спазм аккомодации и снижение внутриглазного давления, повышают тонус гладкой и скелетной мускулатуры. Используются они в глазной практике при глаукоме, при миастении, атонии гладкомышечных орга-нов.

Н-холиномиметики

Классическим представителем этой группы является никотин. И хотя этот алкалоид не имеет самостоятельного клинического значения, большая распро-страненность курения делает необходимым остановиться на нем поподробнее.

Курение было завезено в Европу из Северной Америки, и до конца 19 века курили в основном мужчины и преимущественно трубки. С конца 19 века стало бурно развиваться производство сигарет, стали курить и женщины, и в настоящее время процент курящих в общей популяции мужчин и женщин в развитых странах колеблется в районе 35%. Интересно, что, хотя процент курящих не увеличивается в течение последних 10-15 лет, количество потребляемых сигарет курящими увеличивается с каждым годом. В среднем одна сигарета содержит 15-20 мг никотина, из которых примерно 10% (1-2 мг) усваивается курильщиком. Никотин из табачного дыма легко абсорбируется легкими, при этом концентрация его в плазме крови в течение 10 минут достигает пика, а затем медленно спадает. Именно появление никотина в крови преимущественно и определяет зависимость человека к курению, но не только это. В экспериментах с хроническими курильщиками введение в вену соответствующей дозы никотина не снижало тягу к курению, хотя снижало количество выкуриваемых сигарет. Такой же эффект имеют и жевательные резинки с никотином.

Что же плохого в курении? По данным британских исследователей, среди курильщиков риск смерти в возрасте 35-65 лет составляет 40%, а среди некуря-щих лишь 15%. Рак легких в 90% случаях обусловлен курением, кроме того, процент злокачественных опухолей ротоносоглотки у курильщиков в несколько раз больше, чем у некурящих людей. Хронический бронхит и другие хронические заболевания легких встречаются во много раз чаще у курильщиков, чем у некурящих людей. Ишемическая болезнь сердца и другие заболевания периферических сосудов обеспечивают смертность мужчин-курильщиков в возрасте 55-65 лет на 60% больше, чем у некурильщиков. Курение во время беременности приводит к снижению массы тела плода в среднем на 10%, повышению риска внутриутробной гибели - на 28%, риска выкидыша - на 30-70%, преждевременных родов - на 40% отслойки плаценты - на 50%. Никотин прекрасно проникает с молоком матери ребенку и вызывает тахикардию у него. Дети, рожденные от курящих матерей, отстают в своем развитии (умственном и физическом) от своих сверстников.

В заключение следует сказать, что, кроме того, что курильщики разрушают свой организм, они заставляют делать это и окружающих их людей, так назы-ваемых пассивных курильщиков. Поэтому во многих странах, в том числе и в РФ, приняты законы о запрете курения в общественных местах и в закрытых помещениях. Как медицинские работники вы должны показывать пример здоро-вого образа жизни и пропагандировать отказ от табакокурения. Кроме того, помните, что при найме на работу многие прогрессивные компании предпочтение отдают некурящим.

Другими Н-холиномиметиками, применяемыми в клинической практике, являются лобелии и цититон. При внутривенном введении эти препараты оказы-вают активирующее влияние на Н-холинорецепторы специфических рецептор-ных образований, называемых "каротидные клубочки", находящиеся в дуге аор-ты. От этих рецепторов идет рефлекторная дуга в дыхательный центр, поэтому при возбуждении их цититоном или лобелином происходит стимулирование ды-хательного центра. Этот эффект иногда используют при рефлекторной остановке дыхания, асфиксии новорожденных.

СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО И АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА. МЕДИАТОРЫ. РЕЦЕПТОРЫ.

Синапс

СИНАПС - это место контакта между окончаниями нервного волокна с одной стороны и участком нервного волокна, нервной клетки (пример ганглий) или участком мембраны исполнительного органа (пример: слюнная желœеза).

В синапсе различают:

1. Пресинаптическое окончание - в данном месте происходит синтез и депонирование медиатора в специальных везикулах (гранулах).

2. Синаптическая щель - в химическом синапсе это пространство между пресинаптическим окончанием и постсинаптической мембраной, через которую проходит медиатор.

3. Постсинаптическая мембрана - это участок мембраны клетки, на которой расположен рецептор и с которым взаимодействует медиатор.

Медиатор

МЕДИАТОР - химическое вещество, посредством которого происходит передача импульса от пресинаптического окончания к постсинаптической мембране.

Рецептор

РЕЦЕПТОР - это многокомпонентный комплекс, состоящий из белков, липидов и углеводов, расположенный на мембране клетки.

При взаимодействии медиатора с рецептором происходит деполяризация постсинаптической мембраны, образуется импульс, и в результате меняется биохимическая активность клетки, а в последующем органа или системы организма. Рецептор также может находиться и на пресинаптической мембране и регулировать выброс медиатора в синаптическую щель.

ПРИНЦИП функционирования синапса

1. Импульс по мембране нервного волокна приходит к пресинаптическому окончанию и вызывает деполяризацию мембраны, с последующим изменением биохимизма внутри пресинаптического окончания.

2. Выброс медиатора в синаптическую щель. Обычно выбрасывается определœенное количество "пул" медиатора.

3. Взаимодействие медиатора с рецептором постсинаптической мембраны.

4. Активация (деполяризация мембраны и образование импульса) рецептора и изменение функций воспринимающей клетки.

5. Инактивация медиатора ферментом, который находится в синаптической щели или на постсинаптической мембране.

6. Обратный захват медиатора или его метаболитов пресинаптическим окончанием.

7. Синтез и депонирование медиатора в пресинаптическом окончании синапса.

СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО И АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА. МЕДИАТОРЫ. РЕЦЕПТОРЫ. - понятие и виды. Классификация и особенности категории "СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО И АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА. МЕДИАТОРЫ. РЕЦЕПТОРЫ." 2017, 2018.

Синапсы(и соответственно нервные волокна), в которых передача импульсов осуществляется с помощью ацетилхолина, получили название холинергических.

Холинергический синапс состоит из:

пресинаптического окончания - синаптической бляшки, в везикулах которой содержится ацетилхолин

синаптической щели, которая содержит фермент - ацетилхолинэстреразу

постсинаптической мембраны, на которой расположены м- или н- холинорецепторы -

Состояние постсинаптической мембраны меняется следующим образом:
1 стадия - поляризации, когда мембрана полупроницаема и готова воспринимать возбуждение
2 стадия - деполяризации, когда мембрана перезаряжается и органы возбуждаются
3 стадия - реполяризации, когда уменьшается количество ацетилхолина за счет его разрушения ацетилхолинэстреразой и мембрана вновь становится непроницаемой для ионов.

Этапы медиации.

1. Синтез и депонирование медиатора. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптических окончаниях из ацетил-КоА и холина. В цитоплазме пресинаптического окончания содержится большое количество митохондрий, здесь путем окислительного декарбоксилирования a-кетокислот синтезируется ацетил-КоА. Холин поступает в клетку извне благодаря специальному трансмембранному переносчику. Транспорт холина в нейрон сопряжен с переносом ионов натрия и может быть блокирован гемихолином.

Таблица 2. Сравнительная характеристика холинорецепторов клетки.

Примечание: a-бунгаротоксин – яд тайваньской гадюки (Bungaris multicintus) и кобры (Naja naja).

PTMA – фенилтриметиламмоний

DMPP – диметилфенилпиперазин

HHSDP – гексагидросиладифенол

АВУ – атриовентрикулярный узел

САУ – синоаурикулярный узел

Синтез ацетилхолина проводит особый фермент холинацетилтрансфераза, путем ацетилирования холина. Образовавшийся ацетилхолин поступает в везикулы при помощи антипортера переносчика в обмен на протон. Работа этого переносчика может быть заблокирована векзамиколом. Обычно в каждой везикуле содержится от 1.000 до 50.000 молеукл ацетилхолина, а общее число везикул в пресинаптическом окончании достигает 300.000.

2. Выделение медиатора. Во время фазы покоя, через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора (изливается содержимое 1 везикулы). Одна молекула ацетилхолина способна вызвать изменение потенциала мембраны всего на 0,0003 мВ, а то количество, которое содержится в 1 везикуле – на 0,3-3,0 мВ. Такие миниатюрные сдвиги не вызывают развития биологического ответа, но поддерживают физиологическую реактивность, тонус ткани-мишени.

Активация синапса происходит в тот момент, когда на пресинаптическую мембрану приходит потенциал действия. Под влиянием потенциала мембрана деполяризуется и это вызывает открытие воротного механизма медленных кальциевых каналов. По этим каналам ионы Са2+ поступают в пресинаптическое окончание и взаимодействуют с особым белком в мембране везикул – синаптобревином (VAMP). Синаптобревин переходит в активированное состояние и начинает выполнять роль своеобразного «крючка» или якоря. Этим якорем везикулы фиксируются к пресинаптической мембране в тех местах, где лежат особые белки – SNAP-25 и синтаксин-1. В последующем эти белки инициируют слияние мембраны везикул с мембраной аксона и выталкивают медиатор в синаптическую щель подобно поршню насоса. При прохождении потенциала действия через пресинаптическую мембрану одновременно опустошаются 2.000-3.000 везикул.

Схема 4. Передача сигнала в холинергическом синапсе. ХАТ – холинацетилтрансфераза, В1 – тиамин, Ach – ацетилхолин, М1-Хр – М1-холинорецепторы, АХЭ – ацетилхолинэстераза, ФлС – фосфолипаза С, PIP2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, PkC – протеинкиназа С, Б – белок-фермент, Б-РО4 – фосфорилированная форма белка-фермента.

Процесс выделения медиатора может быть нарушен под влиянием ботулотоксина (токсин бактерий Clostridium botulinum). Ботулотоксин вызывает протеолиз белков, участвующих в выделении медиатора (SNAP-25, синтаксин, синаптобревин). a-латротоксин – яд паука «черная вдова» связывается с белком SNAP-25 (нейрексином) и вызывает спонтанный массивный экзоцитоз ацетилхолина.

3. Развитие биологического ответа. В синаптической щели путем диффузии ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране, где активирует холинорецепторы. При взаимодействии с Н-холинорецепторами происходит открытие натриевых каналов и на постсинаптической мембране генерируется потенциал действия.

В том случае, если ацетилхолин активирует М-холинорецепторы, сигнал передается через систему G-белков на фосфолипазу С, ионные каналы К+ и Са2+ и все это приводит в конечном итоге к изменению поляризации мембраны, процессов фосфорилирования внутриклеточных белков.

Помимо постсинаптической мембраны ацетилхолин может воздействовать на холинорецепторы пресинаптической мембраны (М1 и М2). При активации ацетилхолином М1-пресинаптического рецептора выделение медиатора усиливается (положительная обратная связь). Роль М2-холинорецепторов на пресинапетической мембране недостаточно ясна, полагают, что они могут тормозить секрецию медиатора.

Развитие биологического ответа можно вызвать при введении лекарственных веществ, которые стимулируют холинорецепторы или предотвратить, если ввести средства, блокирующие эти рецептры. Повлиять на развитие эффекта можно и не затрагивая рецепторы, а воздействуя лишь на пострецепторные механизмы:

· Токсин коклюшной палочки может активировать Gi-белок и снижать активность аденилатциклазы на затрагивая М-холинорецептор;

· Токсин холерного вибриона может активировать Gs-белок и повышать активность аденилатциклазы;

· Дитерпен форсколин из растения Coleus forskohlii способен непосредственно активировать аденилатциклазу в обход рецепторов и G-белков.

4. Окончание действия медиатора. Время существования ацетилхолина в синаптической щели составляет всего 1 мС, после чего он подвергается гидролизу до холина и остатка уксусной кислоты. Уксусная кислота быстро утилизируется в цикле Кребса. Холин в 1.000-10.000 раз менее активен, чем ацетилхолин, 50% его молекул подвергаются обратному захвату в аксон для ресинтеза ацетилхолина, остальная часть молекул включается в состав фосфолипидов.

Гидролиз ацетилхолина осуществляет особый фермент – холинэстераза. В настоящее время известно 2 его изоформы:

· Ацетилхолинэстераза (AChE) или истинная холинэстераза – осуществляет высокоспецифичный гидролиз ацетилхолина и локализуется на постсинаптической мембране холинергических синапсов.

· Бутирилхолинэстераза (ButChE) или псевдохолинэстераза – осуществляет низкоспецифичный гидролиз эфиров. Локализуется в плазме крови и перисинаптическом пространстве.

Типы холинорецепторов.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов1 (соответственно м-

холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Выделяют м1- холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м2-холинорецепторы (основной подтип м- холинорецепторов в сердце)3 и м3-холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве экзокринных желез). Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и

ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.).

И ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Две молекулы ацетилхолина взаимодействуют с двумя α-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Виды холинорецепторов

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых

• мускариночувствительных холинорецепторов - м-холинорецепторы (мускарин - алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и
• никотиночувствительных холинорецепторов - н-холинорецепторы (никотин - алкалоид из листьев табака).

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС - в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.

Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:

• м 1 -холинорецепторы в ЦНС и в вегетативных ганглиях (однако последние локализуются вне синапсов);
• м 2 -холинорецепторы - основной подтип м-холинорецепторов в сердце; некоторые пресинаптические м 2 -холинорецепторы снижают высвобождение ацетилхолина;
• м 3 -холинорепепторы - в гладких мышцах, в большинстве экзокринных желез;
• м 4 -холинорецепторы - в сердце, стенке легочных альвеол, ЦНС;
• м 5 -холинорецепторы - в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови.

Воздействие на холинорецепторы

Основные эффекты известных фармакологических веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м 2 - и м 3 -холинорецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими препаратами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами)

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-белки и вторичные мессенджеры (циклический аденозинмонофосфат – цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат).

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах или, как в вегетативных ганглиях, диффундирует из синаптической щели). Холин , образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Вещества, воздействующие на холинергические синапсы

Химические (в том числе фармакологические) вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче:

• синтез ацетилхолина;
• высвобождение медиатора (например, карбахолин усиливает выделение ацетилхолина на уровне пресинаптических окончаний, а также ботулиновый токсин, препятствующий высвобождению медиатора);
• взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
• энзиматический гидролиз ацетилхолина;
• захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (например, гемихолиний, который угнетает нейрональный захват - транспорт холина через пресинаптическую мембрану).

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом:

• Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы
  • М,н-холиномиметики
  • М,н-холиноблокаторы
• Антихолинэстеразные средства
• Средства, влияющие на м-холинорецепторы
  • М-холиномиметики (мускариномиметические средства)
  • М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)
    • платифиллина гидротартрат
    • ипратропия бромид
    • скополамина гидробромид
• Средства, влияющие на н-холинорецепторы
  • Н-холиномиметики (никотиномиметические средства)
    • цититон
    • лобелина гидрохлорид
  • Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов
    • Ганглиоблокирующие средства
      • арфонад
    • Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
      • тубокурарина хлорид
      • панкурония бромид
      • пипекурония бромид

Литература

• Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004

См.также

Wikimedia Foundation . 2010 .

• Местер, Хорхе
• Белорукий гиббон

Смотреть что такое "Холинергические синапсы" в других словарях:

Холинергические нервные волокна - (от Холин и греч. érgon работа) (сокращённое название ацетилхолинергических волокон), нервные волокна окончания которых при передаче импульс, выделяют Медиатор ацетилхолин. Содержатся в периферической и центральной нервной системе… … Википедия

Синапс - I Синапс (греч. synapsis соприкосновение, соединение) специализированная зона контакта между отростками нервных клеток и другими возбудимыми и невозбудимыми клетками, обеспечивающая передачу информационного сигнала. Морфологически С. образован… … Медицинская энциклопедия

Ацетилхолин - уксуснокислый эфир Холина: CH3COOCH2CH2C(CH3)3OH; бесцветные кристаллы, легко растворимы в воде, спирте, хлороформе, нерастворимы в эфире. Молекулярная масса 163,2. А. биологически активное вещество, широко распространённое в природе. В… … Большая советская энциклопедия

Медиаторы - трансмиттеры (биол.), вещества, осуществляющие перенос возбуждения с нервного окончания на рабочий орган и с одной нервной клетки на другую. Предположение, что передача возбуждения (См. Возбуждение) связана с образованием каких то… … Большая советская энциклопедия

Холинолитические средства - антихолинергические средства, фармакологические вещества, блокирующие передачу возбуждения с холинергических нервных волокон (См. Холинергические нервные волокна), антагонисты медиатора ацетилхолина. Относятся к различным группам… … Большая советская энциклопедия

Медицина - I Медицина Медицина система научных знаний и практической деятельности, целями которой являются укрепление и сохранение здоровья, продление жизни людей, предупреждение и лечение болезней человека. Для выполнения этих задач М. изучает строение и… … Медицинская энциклопедия