Холинергическая и адренергическая передача: структура синапсов, синтез и высвобождение медиаторов. Эффекты возбуждения симпатических и парасимпатических нервов

1. Холинергический синапс, его строение. Классификация средств, влияющих на передачу возбуждения в холинергических синапсах. Примеры препаратов.

2. Антигипертензивные средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II).

3. Выпишите рецепт: 10 таблеток Дексаметазона по 0.0015 г.

4.Назовите средство для лечения психомоторного возбуждения у больного шизофренией.

5. Дайте консультацию клиенту, обратившемуся к вам с жалобой на сильные боли в области желудка, которые возникли в результате приема драже индометацина. В беседе выяснилось, что у клиента язвенная болезнь желудка, а индометацин он начал принимать самостоятельно в связи с болями в суставах. С чем связано осложнение? Каков механизм его развития?

1 Синапс – это место контакта между двумя нейронами или между нейроном и получающей сигнал эффекторной клеткой. Синапс состоит из пре- и постсинаптической мембраны, синаптической щели. Нервный импульс передается с помощью медиатора (вещества-передатчика) путем взаимодействия медиатора и рецепторов на постсинаптической мембране.

В парасимпатической нервной системе медиатор Ацетилхолин, рецепторы – холинорецепторы двух видов М (мускарин) и Н (никотин). М- холиномиметики прямого типа действия стимулируют рецепторы на постсинаптической мембране. Препараты Пилокарпин при глаукоме и Ацекледин при атонии кишечника и мочевого пузыря. Холиномиметики непрямого типа действия блокируют фермент ацетилхолинэстеразу, который разрушает Ацетилхолин и возвращает его в пресинаптическую мембрану. Заблокировав фермент, ацетилхолин некому разрушать в синаптической щели и поэтому его становиться много – проявляется холиномиметический эффект. Препараты Прозерин, Галантамин, Аминостигмин для лечения миастении, параличей, парезов.

М - холинблокаторы это препараты которые блокируют м-холинорецепторы на постсинаптической мембране. Препараты: Атропин используется для исследования глазного дна, лечения брадиаритмий, АВ блокад. Атровент или Ипратропия бромид используется для лечения бронхиальной астмы и входит в состав комбинированного препарата Беродуал. Гастроцепин или Пирензепин для лечения ЯБЖ, Метацин для снятия тонуса матки и спазмов внутренних органов. Платифиллин, Спазмолитин, Аэрон – для лечения морской болезни.

Н-холиномиметики стимулируют рецепторы на постсинаптической мембране. Препаратыцетральноготипадействия – Цититон и Лобелин стимулируют дыхательный центр продолговатого мозга, используются как дыхательные аналептики при остановке дыхания. Препараты периферического действия – это Табекс и Лобесил для отвыкания от курения.

Н-холинолокаторы делятся на 2 группы ганглиоблокаторы и миорелаксанты. Это обусловлено наличием 2 подтипов н-холинорецепторов. 1 тип находится в мышцах а препараты называются миорелаксанты, 2 тип в ганглиях – нервных узлах и препараты ганглиоблокаторы. Ганглоблокаторы блокируют проведение нервных импульсов в нервных узлах (ганглиях) как симпатической, так и парасимпатической нервной системы. Используются для лечения гипертонической болезни и купирования гипертонических кризов, препараты Пахикарпин, Пентамин, Гигроний. Основное осложнение – ортостатический коллапс.

Миорелаксанты – нарушают проведение импульсов в скелетной мускулатуре, расслабляют мышцы. Используются для проведения интубации трахеи, вправления вывихов, костных отломков. Препараты Дитилин, Тубокурарин.

2 Ангиотензиноген____Ренин(фермент)_______=АнгиотензинI ____Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)__ __________= АнгиотензинII

Ангиотензин II является прессорным фактором в организме, вызывает спазм сосудов и повышение АД. Его эффект проявляется при взаимодействии с Ангиотензиновыми рецепторами. Для лечения артериальной гипертензии необходимо заблокировать эту систему. Существует 2 группы препаратов: 1 Ингибиторы фермента АПФ препараты: Каптоприл, Эналаприл, Лизиноприл.

2 Блокаторы рецепторов к Ангиотензину II препараты: Лозартан и Валсартан.

Основное показание данной группы препаратов это гипертоническая болезнь.

4 Нейролептик галоперидол или дроперидол.

5 Боли в желудке возникли в результате повреждающего действия индометацина на слизистую оболочку. Это связано со способностью препарата угнетать синтез простагландинов слизистой оболочки желудка, что приводит к развитию эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. Прямым противопоказанием для приема НПВС является язвенная болезнь желудка. Изменения лекарственной формы препарата или способа его ведения не снижают существенный риск возникновения поражений ЖКТ. Больной должен прекратить приём препарата и обратиться к врачу. Общие правила приема НПВС: принимать во время или после еды, запивать молоком.

Ацетилхолин (АХ) - медиатор в постганглионарных синапсах - накапливается в высокой концентрации в везикулах аксоплазмы нервного окончания. АХ образуется из холина и активированной уксусной кислоты (ацетилкофермент А) под действием фермента ацетилхолинтрансферазы.

Высокополярный холин активно захватывается аксоплазмой. На мембране холинергического аксона и нервных окончаний имеется специальная транспортная система. Механизм высвобождения медиатора до конца не раскрыт. Везикулы закреплены в цитоскелете при помощи белка синапсина таким образом, что их концентрация около преси- наптической мембраны высокая, однако контакт с мембраной отсутствует. При возникновении возбуждения повышается концентрация Са2+ в аксоплазме, активируются протеинкиназы, и происходит фосфорилирование синапсина, приводящее к отсоединению везикул и связыванию их с пресинап- тической мембраной. Затем содержимое везикул выбраоывается в синаптическую щель. Ацетилхолин мгновенно проходит сквозь синаптическую щель (молекула АХ имеет длину около 0,5 нм, а ширина щели составляет 30-40 нм). На постсинаптической мембране, т. е. мембране целевого органа, АХ взаимодействует с рецепторами. Эти рецепторы возбуждаются также алкалоидом мускарином и поэтому называются мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами (М-холинорецепторы). Никотин имитирует действие ацетилхолина на рецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки. Никотин возбуждает холинорецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки мотонейрона (о. 190), поэтому этот тип рецепторов назван никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (Н-холинорецепторы).

В синаптической щели ацетилхолин быстро инактивируется специфической ацетилхолинэстеразой, находящейся в щели, а также менее специфической сывороточной холинэстеразой (бутирилхолинэс- теразой), находящейся в сыворотке крови и интеротициальной жидкости.

По своему строению, способу передачи сигнала и сродству к различным лигандам М-холинорецепторы подразделяются на несколько типов. Рассмотрим Mi-, М2- и М3-рецепторы. Мт-Рецепторы находятся на нервных клетках, например ганглиях, и их активация способствует переходу возбуждения с первого на второй нейрон. М2-Ре- цепторы расположены в сердце: открытие калиевых каналов приводит к замедлению диастолической деполяризации и уменьшению частоты сердечных сокращений. М3-Рецепторы играют роль в поддержании тонуса гладких мышц, например, кишечника и бронхов. Возбуждение этих рецепторов приводит к активации фосфолипазы С, деполяризации мембраны и повышению тонуса мышц. М3-Рецепторы расположены также в клетках желез, которые активируются посредством фосфолипазы С. В головнем мозге имеются разные типы М-холиноре- цепторов, играющие роль во многих функциях: передаче возбуждения, памяти, обучаемости, болевой чувствительности, контроле активности ствола мозга. Активация М3-рецепторов в эндотелии сосудов может приводить к высвобождению оксида азота N0 и таким образом расширять сосуды (с. 132).

Частная фармакология

1. Схема функциональной организации периферической нервной системы. Передача возбуждения в холинергических и адренергических синапсах.

Эффекты, вызванные повышением активности симпатического отдела

автономной нервной системы:

Радужка – сокращение радиальной мышцы (a 1 -Ар)

Цилиарная мышца – расслабляется (b-Ар)

2) сердце:

Синоатриальный узел, эктопические пейсмейкер – ускорение (b 1 -Ар)

Сократимость – повышается (b 1 -Ар)

3) ГМК сосудов:

Кожа, сосуды внутренних органов – сокращаются (a-Ар)

Сосуды скелетных мышц – расслабляются (b 2 -Ар)

4) бронхиолярные ГМК: расслабляются (b 2 -Ар)

ГМК стенок – расслабляются (a 2 , b 2 -Ар)

ГМК сфинктеров – сокращаются (a 1 -Ар)

Мышечное сплетение – угнетается (a-Ар)

6) ГМК мочеполовой системы:

Стенки мочевого пузыря – расслабляются (b 2 -Ар)

Сфинктер – сокращается (a 1 -Ар)

Матка при беременности – расслабляется (b 2 -Ар) или сокращается (a-Ар)

Пенис, семенные пузырьки – эякуляция (a-Ар)

Пиломоторные ГМК - сокращаются (a-Ар)

Потовые железы: терморегуляторные – активация (М-Хр), апокриновые – активация (a-Ар)

8) метаболические функции:

Печень: глюконеогенез и глюкогенолез (a/b 2 -Ар)

Жировые клетки: липолиз (b 3 -Ар)

Почки: выделение ренина (b 1 -Ар)

Эффекты, обусловленные повышением тонуса парасимпатического отдела

Автономной нервной системы.

Радужка – сокращение циркулярной мышцы (М 3 -Хр)

Цилиарная мышца – сокращается (М 3 -Хр)

2) сердце:

Синоатриальный узел – замедляется (М 2 -Хр)

Сократимость – замедляется (М 2 -Хр)

3) ГМК сосудов:

Эндотелий – выделение эндотелиального релаксирующего фактора NO (М 3 -Хр)

4) бронхиолярные ГМК: сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК стенок – сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК сфинктеров – расслабляются (М 3 -Хр)

Секреция – повышается (М 3 -Хр)

Мышечное сплетение – активируется (М 1 -Хр)

6) ГМК мочеполовой системы:

Стенки мочевого пузыря – сокращаются (М 3 -Хр)

Сфинктер – расслабляются (М 3 -Хр)

Матка при беременности –сокращается (М 3 -Хр)

Пенис, семенные пузырьки – эрекция (М-Хр)

Строение холинергического синапса.

В холинэргических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина. АцХ синтезируется в цитоплазме окончаний холинэргических нейронов. Он образуется из холина и АцКоА при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы. Депонируется он в синаптических пузырьках (везикулах). Нервные импульсы вызывают высвобождение АцХ в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами. Структура ХР не установлена. По имеющимся данным, ХР имеет 5 белковых субъединиц (a,b,g,d), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящий через всю толщу липидной мембраны. АцХ взаимодействует с a-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны. ХР бывают: мускариночувствительные и никотиночувствительные. МХР расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, а также на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (в коре, ретикулярной формации). Есть м 1 -ХР (в вегетативных ганглиях, ЦНС), м 2 -ХР (сердце), м 3 -ХР (гладкие мышцы, экзокринные железы). НХР находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон, мозговом веществе надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц, ЦНС.

строение адренергического синапса.

В адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством норадреналина. В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических волокон на эффекторные клетки. Адренэргические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окончаний, которые участвуют в образовании синаптических контактов с эффекторными клетками. В варикозных утолщениях находятся везикулы (пузырьки), содержащие медиатор норадреналин. Биосинтез норадреналина осуществляется в адренергических нейронах из тирозина с участием ряда энзимов. Образование ДОФА и дофамина происходит в цитоплазме нейронов, а норадреналина в везикулах. В ответ на нервные импульсы происходит высвобождение норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны.

Различают a и b-адренорецепторы.

Сосуды кожи, почек, кишечника (a 1 и a 2) - при их стимуляции - сокращение мышц, сужение сосудов.

Сосуды скелетных мышц, печени, коронарные сосуды (b 2) - расширение.

Вены (a 1) - сужение.

Сердце (b 1) - повышение ЧСС, силы сердечных сокращений, повышение проводимости, возбудимости миокарда, повышение потребности миокарда в кислороде).

Бронхи (b 2) - расширение.

Глаз (радиальная мышца) (a 1) - мидриаз, снижение ВГД.

Кишечник и мускулатура (b 1) - расслабление, снижение тонуса, перистальтики.

Сфинктеры кишечника (a 1) - сокращение сфинктеров.

Матка (миометрий) (b 2) - снижение тонуса.

Шейка матки (a 1) - сокращение.

Простата, сфинктеры мочевого пузыря, простатическая часть уретры (a 1) - повышение тонуса, эякуляция.

Почки (юкстагломерулярный аппарат) (b 1 и b 2) - повышение секреции ренина.

Капсула селезёнки (a 1) - сокращение.

Тромбоциты (a 2 и b 2) - соответственно повышение и понижении агрегации.

b-клетки поджелудочной железы (a 1) - понижение секреции инсулина.

Депо гликогена (b 2) - гликогенолиз.

Жировые депо (b 3) - липолиз и термогенез в жировой ткани.

Холинергические синапсы представлены более широко.

Работа холинергического синапса.

Медиатор – ацетилхолин. Ацетилхолин синтезируется во всех нервных окончаниях(холинергических) из аминоспирта холина и предварительно активированного ацетата – ацилКоА под действием фермента – ацетилхолинэстеразы. Ацетилхолин синтезируется в везикулах нервных окончаний. Эти везикулы увеличиваются в размерах, подходя к пресинаптической мембране. Большие содержат готовый ацетилхолин.

Ацетилхолин, выделившийся в синаптическую щель, взаимодействует с холинорецепторами на постсинаптической мембране.

Рецепторы делятся на:

1.м – холинорецепторы(возбуждаются алкалоидом из мухомора – мускарином и блокируется алкалоидом атропином)

2.н – холинорецепторы(возбуждаются малыми дозами никотина и блокируются большими дозами никотина).

Н – холинорецепторы – на скелетной мускулатуре(Н м - холинорецепторы), в ганглиях(Н н - холинорецепторы). На исполнительных органах парасимпатики – М – холинорецепторы.

М – холинорецепторы делятся на 3 подтипа: М 1 , М 2 , М 3 .

М 1 – локализованы в ЦНС и их возбуждение – кратковременная память. В вегетативных ганглиях(модулирующая роль) париетальных клеток желудка.

М 2 – их возбуждение связано с торможением функции любого органа, на котором они расположены(в основном сердце).

М 3 – расположены в гладких мышцах и железах. Все эффекты, связанные с их возбуждением – связаны с усилением функции органов(но сфинктеры расслабляются). Железы усиливают секрецию.

Механизм функционирования М – рецепторов.

М 1 и М 3 – рецепторы через G q – белок связаны с фосфолипазой С, то есть при их возбуждении идет наработка инозитолтрифосфата и диацилглицерина, следовательно идет повышение концентрации свободного кальция, то есть повышается тонус мышц.

М 2 – связаны через G i – белок с аденилатциклазой или ионными каналами. Их возбуждение приведет к уменьшению активности аденилатциклазы, повышению проводимости, что приводит к выходу калия из клетки, то есть возникает гиперполяризация, и как следствие снижение функции.

Н – холинорецепторы не разделены на подтипы, а по локализации делятся на:

1.никотиновые мышечного типа(Н м). Находятся на скелетных мышцах

2.нейронального типа(Н н). Локализация: в ганглиях(как симпатики, так и парасимпатики) – эффект возбуждения – усиление проводимости; в мозговом слое надпочечников – эффект – усиление выделения адреналина; каротидный клубочек – возбуждение приводит к рефлекторной активации дыхания в ЦНС.

Механизм действия.

Н – рецепторы представляют собой натриевый ионный канал(5 субъединиц - 2α, β, γ, δ). Вещество, взаимодействующее с этим рецептором, взаимодействует с α – субъединицей, которые формируют натриевый канал. При его возбуждении входящий ток натрия, то есть идет деполяризация, следствием становится сокращение мышцы.

Второй этап работы синапса: после того как ацетилхолин провзаимодействовал с рецепторами, он подвергается действию фермента – ацетилхолинэстеразы(разрушается). Реакция очень быстрая.

Аминоспирт холин, который образовался в результате разрушения ацетилхолина в синаптической щели, подвергается обратному захвату в нервное окончание(около 50%) и вновь идет на синтез ацетилхолина.

Классификация лекарств.

1.вещества, усиливающие работу холинергического синапса

· прямого типа действия(М –Н – холиномиметики – ацетилхолин, карбохолин; М – миметики – мускарин, пилокарпин; Н – миметики – никотин, цититон, лобелин)

· непрямого типа действия:

ü антихолинэстеразные(блокируют ацетилхолинэстеразу). Делятся на вещества обратимого действия – прозерин, физостигмин, галантамин и необратимого действия – армин.

ü Вещества, усиливающие выделение ацетилхолина из нервных окончаний – аминопиридин, цисаприд(усиливает выделение ацетилхолина в кишечнике)

2.вещества, ослабляющие проведение возбуждения в холинергическом синапсе.

М – Н – холиномиметики.

Как лекарственные вещества почти не применяются, так как эффект очень краток.

Карбохолин.

Эфир карбаминовой кислоты. Действует более продолжительно(не разрушается ацетилхолинэстеразой). Используется при послеоперационной атонии гладкомышечных органов и редко в глаз для лечения глаукомы.

Рассмотрим две группы одновременно М – Н – холиномиметиков и М – холиномиметиков, так как их эффекты одинаковы(никотиновые эффекты затушевываются более сильным возбуждением мускариновых рецепторов). Выявить у лекарственного средства наличие никотинового препарата можно только, если предварительно заблокировать атропином мускариновые рецепторы.

Передача возбуждения по нервным волокнам осуществляется в виде нервных импульсов (распространяющихся по мембране нервного волокна потенциалов действия). В местах контакта окончаний нервного волокна с другой клеткой передача возбуждения осуществляется с помощью медиатора.

Место контакта нервной клетки с другой клеткой, где происходит передача нервных импульсов, называется нервным синапсом.

Передача возбуждения в синапсе происходит следующим образом. Нервный импульс вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны В результате из нервного окончания в синаптическую щель выделяется медиатор, который взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране и вызывает их возбуждение. Активация рецепторов приводит к последовательной перестройке внутриклеточных процессов, что в конечном итоге приводит к изменению функций клетки. Характер этих изменений зависит от типа рецепторов. После того, как передача возбуждения произошла, взаимодействие медиатора с рецептором прекращается, медиатор утилизируется тем или иным способом, рецептор реактивируется и синапс возвращается в исходное состояние и процесс передачи импульса может повториться вновь.

В качестве медиаторов в эфферентном отделе периферической нервной системы используется ацетилхолин и норадреналин.

Ацетилхолин синтезируется в нейронах из ацетил КоА и холина при участии холинацетилтрансферазы и хранится в специальных везикулах. Выделение медиатора происходит, когда потенциал действия открывает потенциалзависимые Са 2+ -каналы. Возникшее увеличение внутриклеточного содержания Са 2+ вызывает экзоцитоз ацетилхолина. Действие ацетилхолина‒медиатора прекращает фермент ацетилхолинэстераза, вызывающий его гидролиз.

Ацетилхолин используется в качестве медиатора в синапсах:

· вегетативных ганглиев,

· в области окончаний постганглионарных нервных волокон парасимпатического отдела и некоторых волокон симпатического отдела вегетативной нервной системы,

· в области окончаний преганглионарных симпатических нервных волокон, иннервирующих хромаффинную ткань надпочечников,

· в синапсах ЦНС.

· По типу холинергических синапсов устроены баро- и хеморецепторы синокаротидной зоны.

Норадреналин синтезируется из тирозина. Вначале образуется диоксифенилаланин (ДОФА), затем дофамин и после этого норадреналин. Выделение норадреналина под влиянием нервного импульса, так же как и ацетилхолина, происходит когда открываются потенциалзависимые Са 2+ -каналы и повышается внутриклеточное содержание Са 2+ . Взаимодействие норадреналина с рецепторами прекращается вследствие снижения его концентрации в синаптической щели. Большая часть норадреналина-медиатора при этом с помощью активного транспорта захватывается обратно в нервное окончание и везикулируется. При этом он может частично разрушаться под влиянием фермента моноаминоксидазы (МАО). Оставшаяся часть захватывается клетками исполнительных органов, где разрушается под влиянием фермента катехол-орто-метил трансферазы (КОМТ).

Норадреналин используется в качестве медиатора в синапсах:

· в области окончаний симпатических постганглионарных нервных волокон

Часть симпатических нервных волокон (иннервирующих сосуды почек) использует в качестве медиатора дофамин. Процесс передачи импульсов с помощью дофамина в общих чертах совпадает с таковым норадреналина.

Синтез, хранение, выделение, взаимодействие медиатора с рецепторами и его утилизация представляют потенциальные мишени для фармакологической модификации нейромедиаторных процессов.

Эффекты возбуждения симпатических и парасимпатических нервов:

Еще по теме Холинергическая и адренергическая передача: структура синапсов, синтез и высвобождение медиаторов. Эффекты возбуждения симпатических и парасимпатических нервов.:

1. Средства, действующие в области холинергических синапсов (холинергические средства)