10157 0
Хотя регуляция клеточной пролиферации сложна и изучена пока недостаточно, уже очевидно: в норме, помимо системы, стимулирующей пролиферацию, существует система, ее останавливающая.
Гены-супрессоры
Вскоре после открытия первых онкогенов появились сообщения о существовании еще одного класса онкоассоциированных генов, утрата или подавление активности которых также приводит к развитию опухолей.Эти гены получили название гены-супрессоры (другие названия - антионкогены, рецессивные опухолевые гены, опухолевые супрессоры).
В неизмененных клетках гены-супрессоры подавляют деление клеток и стимулируют их дифференцировку. Иными словами, если протоонкогены кодируют белки , стимулирующие пропиферацию клеток, то белки супрессорных генов в норме наоборот, тормозят пролиферацию и/или способствуют апоптозу.
Мутации в таких генах ведут к подавлению их активности, утрате контряля за процессами пропиферации и, как следствие, к развитию рака. Однако следует иметь в виду, что физиологической функцией антионкогенов является регуляция пролиферации клеток, а не предупреждение развития опухоли.
В отличие от онкогенов, действующих доминантно, изменения антионкогенов носят рецессивный характер, и для опухолевой трансформации необходима инактивация обоих генных аллелей (копий).
Поэтому гены данной группы полумили еще название «рецессивные раковые гены».
Идентификация антионкогенов началась с обнаружения гена Rb (retinoblastoma gene), врожденные мутации которого вызывают развитие ретинобпастом. В начале 70-х годов XX е. А. Кнудсон (1981) установип, что около 40% ретинобпастом возникает в младенческом возрасте (в среднем в 14 мес), и эти опухоли, как правило, билатеральные (в сетчатке обоих глаз).
Если такие пациенты излечивались от ретинобпастом, то у многих из них в юношеском возрасте развивалась остеосаркома, а в зрелом - меланома кожи. При этом в большинстве случаев характер заболевания был наследственным.
При попытке объяснить, почему фенотипически идентичные опухоли имеют то спорадическую, то наследственную природу, А. Кнудсон сформулировал гипотезу «двух ударов» (мутаций). Автор предположил, что в случае наследственной формы опухоли, от одного из родителей передается ребенку мутация (первый удар) в ретинобластах.
Если вторая мутация (второй удар) возникает в одной из таких клеток, сетчатки (т.е. уже имеющих мутацию), очень часто (у 95% пациентов) развивается опухоль. В случае спорадической опухоли дети не наследуют мутантный аллель гена, но у них происходят две независимые мутации в обеих аллелях (копиях) одного из ретинобластов, что также приводит к развитию опухоли.
Поэтому, согласно гипотезе А. Кнудсона, у пациентов первой группы имеется одна врожденная и одна приобретенная мутации, тогда как у больных второй группы обе мутации приобретенные.
В связи с тем, что при наследственных ретинобластомах обнаруживались изменения участка хромосомы 13 (13ql4). было предположено, что ген «предрасположенности к ретинобластоме» (Rb) локализуется в этом месте генома. Впоследствии этот ген был выделен.
Оба его аллеля оказались инактивированными в клетках как наследственных, так и спорадических ретинобпастом, но при наследственных формах врожденные мутации этого гена имели и все клетки организма.
Таким образом, стало ясно, что постулируемые А. Кнудсоном две мутации, необходимые для развития ретинобпастом, происходят в разных аллелях одного и того же гена Rb. В случаях наследования дети рождаются с одной нормальной и одной дефектной алелью Rb.
Ребенок, носитель наследованной аллели мутантного гена Rb, имеет его во всех соматических клетках, является совершенно нормальным. Однако при возникновении приобретенной мутации происходит потеря второй (нормальной) копии (алели) гена в ретинобластах и обе копии гена становятся дефектными.
В случаях спорадического возникновения опухоли в одном из ретинобластов происходит мутации и при этом утрачиваются обе нормальные аллели в Rb Конечный результат один: и та клетка сетчатки, которая утратила обе нормальные копии гена Rb. и та, которая утратила оставшуюся нормальную, дают начало ретинобластоме.
Закономерности, выявленные при исследовании гена Rb. в частности связь с наследственными формами опухолей и необходимость поражения обоих аллелей (рецессивный характер проявления мутаций), стали использоваться в качестве критериев при поиске и идентификации других опухолевых супрессоров.
К группе хорошо изученных классических опухолевых супрессоров, инактивирующихся по двухударному механизму, относятся ген WT1 (Wilms Tumor 1), инактивация которого предрасполагает в 10-15% к развитию нефробластомы (опухоль Вильмса), гены нейрофиброматоза (NF1 и NF2) и антионкоген DCC (deleted in colon carcinoma) - ген, подвергающийся инактивации при раке толстой кишки.
Однако главный представитель антионкогенов - это ген-супрессор р53, который в норме в каждой отдельной клетке обеспечивает постоянныи контроль ДНК, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных. У человека он находится хромосоме 17.
Физиологические функции р53 заключаются в распознавании и исправлении ошибок, неизменно возникающих в ходе репликации ДНК при самых разнообразных стрессах и внутриклеточных нарушениях: ионизирующем излучении, гиперэкспрессии онкогенов, вирусной инфекции, гипоксии, гипо- и гипертермии, различных нарушениях клеточной архитектуры (увеличении числа ядер, изменениях цитоскелета) и т.д.
Вышеназванные факторы активируют р53 его продукт - белок р53 - жестко контролирует деятельность, протоонкогенов в регуляции клеточног цикла и вызывает либо остановку размножения аномальных клеток (временную, для ликвидации повреждений, или необратимую), либо их гибель, запуская программу клеточной смерти - апоптоз, чем устраняется возможность накопления в организме генетически измененных клеток (рис. 3.4). Таким образом, нормальная форма гена р53 играет важную охранную роль являясь «молекулярным полицейским» или «стражем генома» (D. Lane).
Мутации могут привести к инактивации гена-супрессорар53 и появлению измененной формы белка, мишенями которого являются более 100 генов. К основным из них относятся гены, продукты которых вызывают остановку клеточного цикла в различных его фазах; гены, индуцирующие апоптоз; гены-регуляторы морфологии и/или миграции клеток и гены, контролирующие ангиогенез и длину теломер и др.
Поэтому последствия полной инактивации такого многофункционального гена вызывают одновременное появление целого набора характерных свойств неопластической клетки. К ним относятся понижение чувствительности к ростингибирующим сигналам, иммортализация, повышение способности выживать в неблагоприятных условиях, генетическая нестабильность, стимуляция неоангиогенеза, блокирование клеточной дифференцировки и т.д. (рис. 3.4).
Рис. 3.4. Охранные функции гена-супрессора р53 [Заридзе Д.Г. 2004].
Этим, очевидно, и объясняется высокая частота встречаемости мутаций р53 в новообразованиях - они позволяют за один шаг преодолеть сразу несколько этапов опухолевой прогрессии.
Мутация гена р53 - самое частое генетическое нарушение, присущее злокачественному росту, и выявляется в 60% опухолей более чем 50 различных типов. Терминальные (произошедшие в половой клетке и передающиеся по наследству) мутации в одном из аллелей гена р53 могут инициировать начальные этапы канцерогенеза различных, часто первично-множественных, опухолей (синдром Ли-Фраумени), а могут возникать и отбираться уже в ходе роста опухоли, обеспечивая ее гетерогенность.
Наличие в опухоли мутированного гена р53 определяет худший прогноз у больных по сравнению с теми, у кого мутантный белок не выявляется, поскольку опухолевые клетки, в которых инактивирован р53, более устойчивы к лучевой и химиотерапии.
Мутаторные гены
Угнетение активности генов-супрессоров, контролирующих апоптоз и/или клеточный, цикл отменяют запрет на пролиферацию клеток с различными генетическими изменениями, что увеличивает вероятность появления онкогенных клеточных клонов. Эту группу генов принято называть - «сторожа».Наряду с этим выявлен ряд генов специализированных на распознавании и восстановлении (репарации) повреждений ДНК, которые могут вызывать генетическую нестастабильность и развитие рака. Такие гены получили название - «смотрители» или мутаторные гены.
Они не индуцируют непосредственно злокачественную трансформацию клетки, но способствуют развитию опухоли, поскольку инактивация функции тиутаторных генов настолько увеличивает темп и вероятность возникновения различных онкогенных мутаций и/или других генетических изменений, что образование опухоли становится лишь делом времени.
Физиологическая функция мутаторных генов заключается в выявлении повреждений ДНК и поддержании целости генома путем активации репарационных систем с целью восстановления исходно-нормальной структуры ДНК.
Поэтому их еще называют генами репарации ДНК. Установлено, что инактивация подобных генов ведет к нарушению репарации ДНК, в клетке накапливается большое количество мутаций и резко увеличивается вероятность размножения клеточных вариантов с различными генетическими нарушениями.
В связи с этим в клетках с дефектными мутаторными генами возникает высокий уровень генетической нестабильности и соответственно повышается частота возникновения спонтанных или индуцированных генетических изменений (генных мутаций, хромосомных транслокаций и т.д.), на фоне которых и возникает рак.
Описаны наследственные формы новообразований, связанные с врожденными мутациями генов, продукты которых не обеспечивают функционирование систем репарации. Из этой группы наиболее изучены гены BRCA1 и BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 и ХРА, ХРВ и др.
Гены BRCA1 и BRCA2 (Breasl Cancer 1 и 2) были впервые идентифицированы как гены, врожденные мутации которых связаны с наследственными формами рака молочной железы.
У женщин с терминальными мутациями одного из аллелей гена BRCA1 риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет около 85%, яичника - около 50%, выше также вероятность развития опухолей толстой кишки и предстательной железы.
При терминальных мутациях гена BRCA2 риск развития опухолей молочной железы несколько ниже, но отмечено более частое его возникновение у мужчин. Гены BRCA1 и BRCA2 ведут себя как классические опухолевые супрессоры: для инициации опухолевого роста, помимо врожденной мутации в одном из аллелей, необходима и инактивация второго аллеля, которая происходит уже в соматической клетке.
При врожденных гетерозиготных мутациях генов MSH2, MLH1, MSH6 и PMS2 развивается синдром Линче. Главной его чертой является возникновение рака толстой кишки в молодом возрасте (т.н. наследственный неполипозный копоректальный рак) и/или опухолей яичника.
Преимущественная локализация опухолей в кишечнике связана с высочайшим пролиферативным потенциалом клеток на дне кишечных крипт и возможностью более частого появления мутаций, которые в норме исправляются системами репарации.
Поэтому при инактивации данных генов бурно размножающиеся клетки кишечного эпителия не восстанавливаются, а накапливают критический для развития рака набор мутаций в протоонкогенах и антионкогенах быстрее, чем медленно размножающиеся клетки.
Терминальные гетерозиготные мутации генов семейства ХРА, ведут к возникновению пигментной ксеродермы - наследственного заболевания с повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому облучению и развитием множественных опухолей кожи на местах солнечной инсоляции.
Геном человека содержит, по меньшей мере, несколько десятков опухолевых супрессоров и мутаторных генов, инактивация которых приводит к развитию новообразований. Более 30 из них уже идентифицированы, для многих известны выполняемые в клетке функции (табл. 3.2).
Таблица 3.2. Основные характеристики некоторых опухолевых супрессоров и мутаторных генов.
Большинство из них, регулируя клеточный цикл, апоптоз или репарацию ДНК, предотвращают накопление в организме клеток с генетическими аномалиями. Выявлены опухолевые супрессоры и с другими функциями, в частности, контролирующие морфогенетические реакции клетки и ангиогенез.
Обнаруженные гены далеко не исчерпывают список существующих опухолевых супрессоров. Предполагается, что количество антионкогенов соответствует числу онкогенов.
Однако исследование их структуры и функции в первичных опухолях человека сопряжено с большими техническими сложностями. Подобные исследования оказываются непосильными даже для ведущих лабораторий мира. В то же время отнесение некоторых генов к категории онкогенов или антионкогенов носит достаточно условный характер.
В заключение необходимо отметить, что концепция онкогена и антионкогена впервые в истории онкологии позволила объединить основные направпения исследований канцерогенеза.
Считается, что практически все известные канцерогенные факторы приводят к повреждению протоонкогенов, генов-супрессоров и их функций, что в конечном итоге приводит к развитию злокачественного новообразования. Схематически этот процесс представлен на рисунке 3.5.
Рис. 3.5. Схема основных этапов канцерогенеза [Моисеенко В.И. и соавт., 2004].
Необходимо также подчеркнуть, что нормальная дифференцированная клетка любой ткани не может быть подвержена опухолевой трансформации, поскольку она уже не участвует в клеточном делении, а выполняет специализированную функцию и в конечном итоге апоптотически погибает.
Нарушения в структуре генов могут происходить без видимых воздействий. Каждую секунду в организме человека, состоящем из 100 триллионов клеток, происходит деление около 25 млн клеток.
Этот процесс осуществляется под строгим контролем комплекса молекулярных систем, механизмы функционирования которых, к сожалению, еще полностью не установлены. Подсчитано, что каждый ген из примерно 50 тыс. в клетке человека в процессе жизнедеятельности организма подвергается спонтанным нарушениям около 1 млн раз.
На долю онкогенов и антионкогенов приходится менее 1% выявленных мутаций, остальные же генетические нарушения носят характер «шума». При этом практически все нарушения фиксируются и устраняются системами репарации генома.
В редчайших случаях нормальная структура измененного гена не восстанавливается., кодируемый им белковый продукт и его свойства изменяются, и если эта аномалия имеет принципиальный характер и затрагивает ключевые потенциальные онкогены и/или антионкогены, становится возможной трансформация клетки.
При этом часть мутированных клеток может выжить, но однократного воздействия канцерогена на структуру ДНК недостаточно для возникновения в них опухолевой трансформации. Надо полагать, что, за редким исключением (например, при вирусиндуцированном канцерогенезе), для возникновения рака необходимо совпадение в одной клетке 4-5 мутаций, независимых одна от другой.
Наиболее опасной считается комбинация активации онкогенов и инактивации антионкогенов, когда автономизация пролиферативного сигнала сочетается с поломками механизмов контроля клеточного цикла.
Именно поэтому для большинства злокачественных опухолей характерно их развитие по мере увеличения возраста, нарушения в геноме накапливаются и могут привести к индукции опухолевого процесса. Подтверждением этому также может быть поэтапное развитие некоторых злокачественных опухолей: предрак, дисплазия, cancer in situ и рак, а также экспериментальные исследования.
Мы представили основные гены, белковые продукты которых способствуют нормальной клетке превратиться в раковую, и гены, белковые продукты которых этому препятствуют.
Разумеется, кроме перечисленных, открыто еще много других онкогенов и генов-супрессоров, которые тем или иным способом связанны с контролем роста и размножения клеток или воздействуют на другие клеточные характеристики.
Очевидно, в ближайшие годы нас ждут и другие важные открытия механизмов злокачественного роста и роль в этих процессах опухолевых супрессоров и
Введение.
Канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям ключевых клеточных функций, таких как регуляция пролиферации и дифференцировки, естественной гибели клеток (апоптоз ), морфогенетических реакций клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета . Только совокупность таких изменений, приобретаемая, как правило, в результате довольно длительной эволюции неопластических клонов, в ходе которой происходит отбор клеток с необходимыми признаками, может обеспечить развитие злокачественного новообразования. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений резко повышается при нарушениях работы систем, контролирующих целостность генома. Поэтому мутации, ведущие к генетической нестабильности, также являются неотъемлемым этапом опухолевой прогрессии. Более того, некоторые врожденные аномалии систем генетического контроля являются фактором, предопределяющим неизбежное возникновение новообразования: они настолько увеличивают вероятность появления в каждой клетке организма различных онкогенных мутаций, что у индивидуума раньше или позже в какой-то из клеток пролиферирующего клона под давлением отбора обязательно накопится необходимая совокупность изменений и образуется опухоль.
Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов и протонкогенов, а затем - опухолевых супрессоров и мутаторных генов . Онкогены - это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к развитию новообразования. Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Опухолевые супрессоры (антионкогены , рецессивные опухолевые гены) - клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток. Следует заметить, что причисляемые к опухолевым супрессорам так называемые "мутаторные" гены, т.е. гены, нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений, могут и не влиять на рост неопластических клеток. Однако их инактивация столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени.
Принадлежность к онкогенам или опухолевым супрессорам определяется несколькими критериями: а) закономерным характером изменений структуры и/или экспрессии данного гена в клетках определенных или различных новообразований; б) возникновением в юном или молодом возрасте определенных форм опухолей у индивидов с передающимися по наследству герминальными (т.е. произошедшими в половой клетке) мутациями данного гена; в) резким повышением частоты появления опухолей у трансгенных животных, либо экспрессирующих активированную форму данного гена - в случае онкогенов, либо несущих инактивирующие мутации ("нокаут") данного гена - в случае опухолевых супрессоров; г) способностью вызывать в культивируемых in vitro клетках морфологическую трансформацию и/или неограниченный рост (онкогены), либо подавление клеточного роста и/или выраженности признаков трансформации (опухолевые супрессоры).
Два последних десятилетия характеризовались бурным открытием все новых и новых онкогенов и опухолевых супрессоров. К настоящему времени известно около сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около двух десятков опухолевых супрессоров. Были описаны генетические события, приводящие к активации протоонкогенов или инактивации опухолевых супрессоров . Обнаружено, что механизм действия вирусных онкогенов связан с активацией клеточных протоонкогенов (ретровирусы ) или инактивацией опухолевых супрессоров (ДНК-содержащие вирусы ) . Выявлены характерные для тех или иных форм новообразований человека изменения онкогенов и опухолевых супрессоров, в том числе высокоспецифичные аномалии, используемые для постановки диагноза (табл. 1, 2).
Таблица 1.
Некоторые изменения протоонкогенов, характерные для новообразований человека
| Протоонкоген | Функция белка | Изменения | Новообразования* |
| ERBB1 (EGF-R) | рецепторная тирозинкиназа | амплификация и гиперэкспрессия гена | глиобластомы и другие нейрогенные опухоли |
| ERBB2 (HER2) | рецепторная тирозинкиназа | рак молочной железы | |
| PDGF-Rb | рецепторная тирозинкиназа | хромосомные транслокации, образующие химерные гены TEL/ PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb , кодирующие постоянно активированные рецепторы | хронический миеломоноцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз |
| SRC | нерецепторная тирозинкиназа | мутации в кодоне 531, отменяющие негативную регуляцию киназной активности | часть опухолей толстого кишечника на поздних стадиях |
| K-RAS, N-RAS,H-RAS | участвует в передаче митогенных сигналов и регуляции морфогенети-ческих реакций | мутации в кодонах 12,13,61, вызывающие образование постоянно активированной GTP-связанной формы Ras | 60-80% случаев рака поджелудочной железы; 25-30% различных солидных опухолей и лейкозов |
| PRAD1/циклинD1 | регулирует клеточный цикл | амплификация и/или гиперэкспрессия гена | рак молочной и слюнных желез |
| C-MYC | фактор транскрипции, регулирует клеточный цикл и активность теломеразы | а) хромосомные транслокации, перемещающие ген под контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов; б) амплификация и/или гиперэкспрессия гена; мутации, стабилизирую-щие белок |
а) лимфома Бэркита б) многие формы новообразований |
| CTNNB1 (beta-катенин) | а) транскрипционный фактор, регулирет c-MYC и циклин D1; б) связываясь с кадхерином, участвует в образовании адгезионных контактов |
мутации, увеличивающие количество несвязанного с Е-кадхерином beta-катенина, который функционирует как транскрипционный фактор | наследственный аденоматозный полипоз толстой кишки; |
| BCL2 | подавляет апоптоз, регулируя проницаемость митохондриальных и ядерных мембран | хромосомные транслокации, перемещающие ген под контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов | фолликулярная лимфома |
| ABL | регулирует клеточный цикл и апоптоз | хромосомные транслокации, ведущие к образованию химерных генов BCR/ABL, продукты которых стимулируют пролиферацию клеток и подавляют апоптоз | все хронические миелоидные лейкозы, часть острых лимфобластных лейкозов |
| MDM2 | инактивирует р53 и pRb | амплификация и/или гиперэкспрессия гена | часть остеосарком и сарком мягких тканей |
* Курсивом выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках. В остальных случаях мутации происходят в соматических клетках, которые образуют опухоли
Таблица 2.
Формы опухолей человека, возникающие при инактивации некоторых опухолевых супрессоров и мутаторных генов
| Ген | Функция белка | Новообразования* |
| p53 | транскрипционный фактор; регулирует клеточный цикл и апоптоз, контролирует целостность генома | синдром Ли-Фраумени
и большинство форм спорадических опухолей |
| INK4a-ARF | ингибирование Cdk4**, активация р53** | наследственные меланомы и |
| Rb | контролирует вход в S-фазу, регулируя активность фактора транскрипции E2F | наследственные ретинобластомы |
| TbR-II | рецептор второго типа для цитокина TGF-b | наследственные и спорадические раки толстой кишки |
| SMAD2, SMAD 3 | передают сигнал от активированных рецепторов TGF-b к Smad4 | рак толстой кишки, легкого, поджелудочной железы |
| SMAD4/DPC4 | транскрипционный фактор; опосредует действие цитокина TGF-b, приводящее к активации ингибиторов Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b | ювенильный гамартоматозный полипоз желудка и кишечника; различные формы спорадических опухолей |
| Е-кадхерин | участвует в межклеточных взаимодействиях; инициирует передачу сигналов, активирующих р53, p27KIP1 | наследственные раки желудка и многие формы спорадических опухолей |
| APC | связывает и разрушает цитоплазматический beta-катенин, препятствует образованию транскрипционных комплексов beta-катенин/Tcf | наследственный аденоматозный полипоз и спорадические опухоли толстой кишки |
| VHL | подавляет экспрессию гена VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и других генов, активируемых при гипоксии | синдром фон Хиппеля-Линдау (множественные гемангиомы); светлоклеточные карциномы почки |
| WT1 | транскрипционный фактор; связываясь с р53, модулирует экспрессию р53-респонсивных генов | наследственные нефробластомы (опухоль Вилмса) |
| PTEN/MMAC1 | фосфатаза; стимулирует апоптоз, подавляя активность PI3K-PKB/Akt сигнального пути | болезнь Коудена (множественные гамартомы); многие спорадические опухоли |
| NF1 (нейрофибромин) | белок семейства GAP;переводит онкоген ras из активной в неактивную форму | нейрофиброматоз первого типа |
| NF2 (мерлин) | участвует во взаимодействиях мембраны с цитоскелетом | нейрофиброматоз второго типа; спорадические менингиомы, мезотелиомы и др. опухоли |
| BRCA1 | повышает активность р53 и других факторов транскрипции, связываясь с RAD51 участвует в узнавании и/или репарации повреждений ДНК | различные формы спорадических опухолей |
| BRCA2 | траскрипционный фактор с активностями гистоновой ацетил-трансферазы; связываясь с RAD51 участвует в репарации ДНК | наследственные опухоли молочной железы и яичников; различные формы спорадических опухолей |
| MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 | репарация неспаренных участков ДНК (mismatch repair) | неполипозный рак толстой кишки и яичников; многие спорадические опухоли |
*
Курсивом выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках.
**
Локус INK4a/ARF кодирует два белка: p16 INK4a - ингибитор циклинзависимых киназ Cdk4/6 и p19 ARF
(Alternative Reading Frame) - продукт альтернативной рамки считывания,
который, связывая р53 и Mdm2, блокирует их взаимодействие и
препятствует деградации р53 . Делеции и многие точечные мутации
в локусе INK4a/ARF вызывают одновременно инактивацию супрессорных
активностей обоих этих белков .
Однако долгое время знания о каждом из онкогенов или опухолевых супрессоров представлялись дискретными, в значительной мере не связанными между собой. И лишь в самые последние годы стала вырисовываться общая картина, показывающая, что подавляющее большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров являются компонентами нескольких общих сигнальных путей, контролирующих клеточный цикл, апоптоз, целостность генома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток . Очевидно, изменения именно в этих сигнальных путях в конце концов и приводят к развитию злокачественных новообразований. приведены сведения об основных мишенях действия онкогенов и опухолевых супрессоров.
В геноме обнаружены гены, тормозящие пролиферацию клеток и обладающие антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученные антионкогены - p53 и Rb.
Ген Rb бывает утрачен при ретинобластоме (частота ретинобластомы - один случай на 20 тыс. детей). 60% ретинобластом развивается спорадически, а 40% относят к наследственным опухолям с аутосомно-доминантным типом наследования. При наследственном дефекте Rb второй аллель нормален, поэтому развитие опухоли возможно только при одновременном повреждении второго (нормального) гена Rb. При спонтанно развившейся ретинобластоме потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля.
Ген-супрессор p53 назван молекулой 1995 г. Существуют "дикая" (неизменённая) и мутированная формы антионкогена p53. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживают накопление одной из этих форм p53 в избыточном количестве, что нарушает регуляцию клеточного цикла и клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.
Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью p 53 происходит через усиление или ослабление им апоптоза. Активация p 53 на фоне активации клеточных онкогенов c -fos и c -myc вызывает гибель опухолевых клеток, что наблюдают при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации p 53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c -fos , c -myc и bcl 2, наоборот, приводят к усилению пролиферации клеток и злокачественной трансформации.
ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЁРЫ
Традиционные морфологические исследования, как правило, позволяют точно диагностировать дифференцированные опухоли и их метастазы. При низкодифференцированных и недифференцированных злокачественных опухолях используют методы исследования, позволяющие диагностировать изменения на ультраструктурном и молекулярно-генетическом уровнях. С этой целью применяют различные молекулярно-биологические и морфологические методы (ПЦР, гибридизацию insitu , блот- и цитогенетический анализ, иммуногистохимические методы, электронную микроскопию), позволяющие выявлять биомолекулярные маркёры опухолей.
Маркёры опухолей - хромосомные, генные и эпигеномные перестройки в опухолевых клетках, позволяющие диагностировать опухоли, определять степень риска, прогнозировать течение и исходы заболевания. Биомолекулярные маркёры опухолей - более узкое понятие, объединяющее маркёры только белковой природы.
Среди биомолекулярных маркёров выделяют маркёры клеточной дифференцировки (гисто- и цитогенетические) и маркёры прогрессии опухоли (пролиферации, апоптоза, инвазивного роста и метастазирования).
Маркёры клеточной дифференцировки. Клетки различных типов имеют разный набор дифференцировочных антигенов, или иммунологический фенотип. Экспрессия многих дифференцировочных антигенов зависит от степени зрелости (дифференцировки) опухолевой клетки. Таким образом, маркёры клеточной дифференцировки позволяют оценить не только гисто- и цитогенез опухоли, но и уровень её дифференцировки, функциональную активность опухолевых клеток. Большинство известных дифференцировочных маркёров принадлежит к структурных белкам (белки цитоскелета), ферментам, продуктам секреции (гормоны, иммуноглобулины, муцины), клеточным поверхностным антигенам, компонентам межклеточного матрикса. Известны также белковые опухолевые маркёры, синтезируемые только эмбриональной тканью (α-фетопротеин) и специфические опухолевые антигены (например, антигены меланомы).
Маркёры прогрессии опухоли. Маркёры клеточной пролиферации широко используют для диагностики, прогнозирования и выбора лечения опухолей. Существует множество морфологических методов, позволяющих выявлять клетки в различных фазах митотического цикла.
◊ Подсчёт числа митозов при световой микроскопии методом ДНК-цито- и гистофотометрии, а также проточной фотометрии - определение процента клеток в фазе митоза (митотического индекса М).
◊ Использование радиоактивной метки (тимидина, бромоксиуридина) - выявление клеток в фазах S, G 2 , M.
◊ В последнее время применяют иммуногистохимическое определение антигенов митотического цикла: Ki-67 (OMIM *176 741, антиген пролиферирующих клеток MKI67, определяемый коммерческим моноклональным антителам KIA), PCNA (OMIM *176 740, ядерный антиген пролиферирующих клеток PCNA, он же дополнительный белок d ДНК-полимеразы), p 105, CDK-2, cdE. Наибольшим диапазоном обладает PCNA, позволяющий выявлять клетки практически во всех фазах митотического цикла. Напротив, селектин (CD62) метит только неделящиеся клетки.
◊ О возможности апоптоза в опухолевых клетках свидетельствует экспрессия многих маркёров: CD95, рецепторов к ФНО-α, ТФР-β, каспаз, Apaf -1, проапоптозных членов семейства bcl 2, цитохрома С, p 53. Однако о свершившемся апоптозе можно говорить только при характерной фрагментации ДНК, выявляемой методом метки in situ (TUNEL-тест) участков разрыва ДНК, а также по фрагментации PARP (poli-ADP-ribose polimerase, поли-АДФ-рибоза полимераза) или обнаружению фосфатидилсерина на наружной поверхности клеточной мембраны апоптозных телец (Anexin-тест).
Если белки, кодируемые онкогенами, способствуют развитию , то мутации в генах-супрессорах опухолевого роста содействуют малигнизации по другому механизму и при потере функции обоих аллелей гена.
Гены-супрессоры опухолевого роста очень разнородны. Некоторые из них действительно подавляют опухоли, регулируя клеточный цикл или вызывая запрет роста за счет межклеточного контакта; гены-супрессоры опухолевого роста этого типа - ХКЦ, поскольку они непосредственно регулируют рост клетки.
Другие гены-супрессоры опухолевого роста , гены «дворники», участвуют в репарации поломок ДНК и поддерживают целостность генома. Утрата обоих аллелей генов, задействованных в репарации ДНК или хромосомных поломок, приводит к раку косвенно, позволяя накапливаться последующим вторичным мутациям, как в протоонкогенах, так и в других генах-супрессорах опухолевого роста.
Продукты большинства генов-супрессоров опухолевого роста выделены и описаны. Поскольку гены-супрессоры опухолевого роста и их продукты защищают против рака, есть надежда, что их понимание в конечном счете приведет к улучшению методов противораковой терапии.
Гены супрессоры опухолевого роста
:
1. Ген супрессор опухолевого роста RB1
: функции гена: синтез p110, регуляция клеточного цикла. Опухоли при патологии гена: ретинобластомы, мелкоклеточная карцинома легкого, рак груди.
2. : функции гена: синтез p53, регуляция клеточного цикла. Болезни при патологии гена: Синдром Ли-Фраумени, рак легких, рак груди, многие другие.
3. Ген супрессор опухолевого роста DCC : функции гена: рецептор Dcc, снижение выживания клетки при отсутствии сигнала выживания от его лиганда нейтрина. Болезни при патологии гена: колоректальный рак.
4. Ген супрессор опухолевого роста VHL : функции гена: синтез Vhl, часть форм цитоплазматического комплекса уничтожения с АРС, который в норме в присутствии кислорода тормозит индукцию роста кровеносных сосудов. Болезни при патологии гена: синдром Хиппеля-Линдау, светлоклеточная почечная карцинома.
5. Гены супрессор опухолевого роста BRCA1, BRCA2 : функции гена: синтез Brcal, Brca2, репарация хромосом в ответ на двойные разрывы ДНК. Болезни при патологии гена: рак груди, рак яичников.
6. Гены супрессор опухолевого роста MLH1, MSH2 : функции гена: синтез Mlhl, Msh2, репарация нуклеотидных несовпадений между нитями ДНК. Болезни при патологии гена: колоректальный рак.
Супрессор)
1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .
Синонимы :Смотреть что такое "Ген-супрессор" в других словарях:
Сущ., кол во синонимов: 2 ген (14) супрессор (3) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов
ген-супрессор - Ген, в случае мутации которого, подавляется экспрессия другого гена Тематики биотехнологии EN suppressor gene …
Ген супрессор, гена супрессора … Орфографический словарь-справочник
Suppressor gene ген супрессор. Ген, обусловливающий восстановление нормального фенотипа (дикого типа), измененного в результате мутации в др. гене; Г. с. можно рассматривать как форму гена ингибитора
- (син. супрессор) ген, подавляющий проявление неаллельного мутантного гена, в результате чего фенотип особи не изменяется … Большой медицинский словарь
Ген-супрессор - мутация в локусе хромосом, подавляющая фенотипическое проявление другой мутации в том же самом гене (внутригенный супрессор), или в другом гене (межгенный супрессор) … Физическая Антропология. Иллюстрированный толковый словарь.
- (антионкоген) ген, способный предотвращать размножение клеток. Если мутация происходит в этом гене, то человек может стать более восприимчивым к развитию злокачественной опухоли той ткани, в которой произошла эта мутация. Источник: Медицинский… … Медицинские термины
ген-супрессор опухолей - Ген, осуществляющий контроль клеточного роста, повреждение функций которого может приводить к развитию ракового заболевания Тематики биотехнологии EN tumor suppressor gene … Справочник технического переводчика
Запрос «Супрессор» перенаправляется сюда; см. также другие значения. Ген супрессор опухолей (антионкоген, опухолевый супрессор) ген, продукт которого обеспечивает профилактику опухолевой трансформации клеток. Белковые продукты генов… … Википедия
ген селектируемый - * ген селекцыйны * selected gene ген, обеспечивающий клетке возможность выживания на определенной селективной среде, напр., в присутствии антибиотиков. Ген селектор * ген селектар * selector gene ген, контролирующий развитие отдельных блоков… … Генетика. Энциклопедический словарь
Аллель Словарь русских синонимов. ген сущ., кол во синонимов: 14 аллель (3) ген кандидат … Словарь синонимов
Книги
- Иммунологические проблемы апоптоза , А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин. Последнее десятилетие ознаменовалось бурным изучением процесса программированной клеточной смерти (апоптоза). Были открыты поверхностные клеточные рецепторы и их лиганды, опосредующие…
