Современные представления о периодической болезни и клинические рекомендации по диагностике и лечению. Армянская периодическая болезнь: симптомы и лечение

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный семейный пароксизмальный перитонит, армянская болезнь) - заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу и характеризующееся нерегулярными приступами лихорадки при наличии одного и более воспалительных очагов.

Болезнь встречается главным образом у жителей средиземноморского бассейна (арабов, евреев, турков, армян) и начинается обычно в детском и юношеском возрасте. Чаще болеют мужчины, возможны семейные случаи заболевания.

Этиология и патогенез

Предполагается, что патологический процесс объясняется врожденным метаболическим дефектом, однако не установлены патогенез острых атак и факторы, провоцирующие воспаление. Предполагается, что в развитии атак большую роль играют нейтрофильные лейкоциты.

Клиника

Заболевание дебютирует преимущественно в возрасте до 30 лет. В основе клинических проявлений периодической болезни лежит доброкачественное асептическое воспаление серозных оболочек. Заболевание проявляется периодическими приступами острых болей в животе, симулирующими перитонит, или в грудной клетке, лихорадкой (до 39-40 °С), артралгиями или артритами, иногда ранним развитием амилоидоза, нередко являющимся у некоторых этнических групп единственным фенотипическим признаком заболевания. Кризы длятся, как правило, 1-2 дня и нередко служат причиной ошибочных оперативных вмешательств.

Основные клинические проявления периодической болезни встречаются с довольно большой частотой: лихорадка — 100%, перитонит - 85-97%, артрит - 50-77%, плеврит - 33-66%, рожеподобная сыпь - 46%, спленомегалия - 33%, лимфаденопатия - 1-6%. В ряде случаев развивается асептический менингит.

Суставной синдром характеризуется острыми болями, резкой болезненностью при пальпации и выраженным нарушением функции сустава, не соответствующими степени отека сустава. Отсутствуют также гиперемия кожи и повышение местной температуры в области пораженного сустава. Наиболее характерны переходящие атаки моно- или олигоартрита, чаще крупных суставов (коленных, тазобедренных, голеностопных, плечевых, локтевых). У 20% больных отмечается полиартрит. Суставные атаки длятся несколько дольше других проявлений болезни (4-7 дней), а в ряде случаев их длительность составляет несколько недель и месяцев. В период между атаками полностью восстанавливается функция пораженного сустава, редко встречается его деструкция.

Во время острой атаки отмечаются лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повышение уровня фибриногена в крови.

У 25-40% больных заболевание сочетается с амилоидозом, преимущественно почек, недостаточность функции которых ведет к летальному исходу чаще до 40-летнего возраста.

Развитие амилоидоза не зависит от частоты и характера острых приступов заболевания.

По преобладанию клинических проявлений выделяют несколько вариантов периодической болезни.

Абдоминальный вариант - наиболее частый, сопровождается симптомами «острого живота» с частичной кишечной непроходимостью, серозным перитонитом при умеренном спаечном процессе. В отличие от острой хирургической абдоминальной патологии все признаки исчезают спонтанно через 2-4 часов.

Торакальный вариант наблюдается реже. В его основе лежит воспаление плевральных листков. Характеризуется повышением температуры тела (не более 1 суток), развитием сухого плеврита (иногда с незначительным выпотом). Все симптомы исчезают через 3-7 дней.

Суставной вариант характеризуется рецидивирующим синовиитом. Протекает в виде артралгии, моно- и полиартритов, иногда без лихорадочной реакции, спонтанно исчезает через 4-7 дней, но иногда длится и дольше.

Лихорадочный вариант следует отличать от лихорадки, сопутствующей всем вариантам заболевания. В этом случае заболевание напоминает малярийные пароксизмы: озноб сопровождается повышением температуры тела до 40 °С, снижающейся в течение суток. Приступы развиваются нечасто, бывают в основном в детском возрасте. Этот вариант периодической болезни, как и суставной, и торакальный, может исчезать, уступая абдоминалгиям.

Часто периодическая болезнь протекает в виде сочетания нескольких клинических вариантов.

Лечение

Применение колхицина в малых дозах способствует предупреждению приступов периодической болезни. В 50% случаев отмечается полная ремиссия при постоянном приеме колхицина в суточной дозе 1-2 мг.

Лечение колхамином (колхицином) должно начинаться с определения переносимости препарата: больные принимают препарат в течение 10 дней после еды под контролем анализа крови, в том числе лейкоцитов и тромбоцитов. При этом осуществляется подбор оптимальной суточной дозы (не более 2 мг) с учетом частоты приступов. В тех редких случаях, когда колхамин неэффективен, может быть полезной замена его колхицином в той же или даже меньшей дозе.

Во время острых приступов лечение периодической болезни предусматривает назначение НПВП. Гормонотерапия неэффективна, что может служить дифференциально-диагностическим признаком.


"Ревматология"
Т.Н. Бортная

Периодическая болезнь (ПБ), более известная в англоязычной литературе под названием Средиземноморская лихорадка, является древнейшим заболеванием. Первые наблюдения ПБ были описаны еще на закате средневековья. Так, H. Reimann указывает, что в 1629 г. Aubrey сообщил о своем страдании, которое проявлялось ознобом, тошнотой, рвотой, болями в животе, длящимися до полусуток и возникающими сначала каждые 2 недели, позже ежемесячно, один раз в 3 месяца, один раз в полгода .

Как самостоятельная нозологическая единица ПБ была выделена только в середине ХХ столетия. В 1948 г. H. Reimann на основании 6 наблюдений объединил общим термином “периодическая болезнь” ряд синдромов, включающих периодическую лихорадку, доброкачественный пароксизмальный перитонит, циклическую нейтропению и перемежающуюся артралгию . Основными критериями считали периодичность и доброкачественность течения. По этой причине понятие “периодическая болезнь” стало очень широким. Благодаря работам E. S):1–112. ohar и соавт. (1967) , а в нашей стране – О.М. Виноградовой (1964, 1973) , В.А. Аствацатрян и соавт. клиническая картина ПБ была очерчена более отчетливо. После открытия гена MEFV, мутации которого приводят к развитию клинических проявлений ПБ, были сформулированы окончательные критерии ПБ.

Тем не менее, сохраняет актуальность выделение особого обобщающего термина для всех периодических синдромов, клинические проявления и принципы диагностики которых сходны. Учитывая их наследственный характер, широко применяется термин семейные периодические лихорадки, которые, помимо ПБ, включают в себя криопиринопатии (семейная холодовая крапивница, синдром Макла-Уэллса, NOMID-CINCA синдром), гипериммуноглобулинемию D (дефицит мевалонаткиназы), TRAPS):1–112. (синдром, обусловленный мутацией гена рецептора к фактору некроза опухоли [ФНО]-α) и некоторые другие. Все эти заболевания характеризуются беспричинно повторяющимися приступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи, серозных оболочек и суставов . В основе патогенеза ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, а механизмы специфического иммунитета – гуморального, связанного с синтезом аутоантител, и Т-клеточного, не имеют значения .

Клиническое предположение о наличии этих синдромов может возникать преимущественно у молодых пациентов с приступами болей в животе, грудной клетке в сочетании с афтозным стоматитом, диареей при наличии подобных признаков у родственников (табл. 1) . Для оценки риска семейных периодических лихорадок предложен специальный индекс , автоматизированный расчет которого, предлагается на сайте Eurofever Project (https://www.printo.it/eurofever/index. asp). Паци ен там с высоким риском следует проводить генетическое тестирование для исключения семейных периодических лихорадок. У выходцев из Средиземно морья и Кавказа с непродолжительными приступами (менее 3 дней) в первую очередь следует исключать ПБ, у остальных пациентов с длительностью приступов до недели и эпизодами рвоты следует думать о дефиците мавалонаткиназы с развитием гипериммуноглобулинемии D, приступы длительностью более недели являются основанием для исключения TRAPS):1–112. (рис. 1). У пациентов с низким риском предлагается наблюдение за течением болезни с последующим повторным обсуждением показаний к генетическому исследованию на семейные периодические лихорадки.

Эпидемиология периодической болезни

Одним из признаков наследственной природы ПБ является этноассоциированный характер болезни – ее широкое распространение у народов, проживающих в бассейне Средиземного моря – армян, евреев-сефардов и, реже, арабов, турков, была показана разными авторами на больших группах больных. По данным О.М. Ви но градовой лица других национальностей среди больных ПБ встречались лишь в 2% случаев . Среди 86 носителей гена ПБ, наблюдавшихся J. S):1–112. amuels и соавт. , необычно высоким было число итальянцев и евреев-ашкенази. Однако и в этой группе 96% пациентов оказались представителями средиземноморской популяции. В группе из 150 больных ПБ, обследованных О.М. Виноградовой , 88,6% составили армяне. В последние годы эту болезнь на территории России широко диагностируют у азербайджанцев, представителей разных народов Северного Кавказа, имеются также отдельные наблюдения ПБ среди русских и украинцев, преимущественно жителей южных регионов России. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному пути. Это означает, что у родителей симптомы заболевания обычно отсутствуют, однако в больших семьях болезнь может проявиться у родных или двоюродных братьев/ сестер, дяди или дальнего родственника.

Ген, ответственный за ПБ, был клонирован в 1997 году и обозначен аббревиатурой MEFV (MEditerranean FEver) , в том же году были идентифицированы 8 основных мутаций гена. Ген MEFV располагается на коротком плече 16 хромосомы центромерно к гену гемоглобина- α, рядом с генами, ответственными за аутосомно-доминантный поликистоз почек и туберозный склероз . Показано, что среди евреев-сефардов, выходцев из Испании, частота носительства MEFV составляет от 1:16 до 1:8 (при распространенности ПБ в этой популяции от 1:250 до 1:1000) . Частота носительства среди евреев-ашкенази Южной Европы почти на 2 порядка ниже – 1:135 (при распространенности ПБ 1:73000). Частота носительства среди американских армян составляет 1:7 .

Причина сохранения в современной средиземноморской популяции высокой частоты носительства MEFV остается неясной, однако сочетание ее с многочисленностью аллелей MEFV может свидетельствовать в пользу благоприятных условий для естественного отбора гетерозигот-носителей этих аллелей, по аналогии с распространенностью гена серповидноклеточной анемии в эндемичных очагах малярии.

Клиническая картина и диагноз

Продуктом MEFV является белок пирин, или маренострин (от латинского Mare Nostrum – Средиземное море) . Одним из отличительных свойств пирина является наличие В30.2-домена. Кроме того, в молекуле пирина обнаружены 2 локуса потенциального связывания с ядром, а α-спиральный и В-box-домены могут обеспечивать взаимодействие с другими белками. Все выявленные в настоящее время мутации, ассоциирующиеся с ПБ, касаются изменений в В30.2-зоне пирина.

Экспрессия MEFV происходит почти исключительно в гранулоцитах и не наблюдается в лимфоцитах и моноцитах . Не обнаруживают экспрессию гена и в других тканях. Согласно основной в настоящее время рабочей гипотезе пирин является базовым регулятором воспалительного ответа нейтрофилов. Соответ ственно, структурные изменения в молекуле пирина могут изменить функцию контроля и способствовать постоянному провоспалительному потенциалу нейтрофилов.

Немутантный пирин ингибирует адапторный белок AS):1–112. C, который кроме участия в апоптозе формирует ядро инфламмасомного комплекса путем гомотипического взаимодействия с белком NLRP и каспазой, что ведет к активации интерлейкина (ИЛ)-1 β. Инфламма сома – макромолекулярная платформа в цитоплазме, устойчивая к внутриклеточным механизмам деградации белков и, в силу этого, способная обеспечить реализацию провоспалительной активности клетки. Суще ствует несколько разновидностей инфламмасом. При ПБ и других семейных периодических лихорадках основное значение придают инфламмасоме на основе белка NLRP3 – криопирина. В качестве основной причины развития ПБ рассматривают утрату ингибиторного эффекта мутантного пирина на AS):1–112. C и, как следствие, активацию каспазы-1 , либо формирование пирином собственной инфламмасомы . Однако роль мутаций домена B30.2 в развитии ПБ остается спорной; возможно, пирин может проявлять как про-,так и противовоспалительные свойства в зависимости от конкретных условий. Значение мутантного пирина в усилении секреции ИЛ-1 β при ПБ подтверждается купированием приступа ПБ при парентеральном введении ингибиторов ИЛ-1 .

Таким образом, в настоящее время несомненным диагностическим критерием ПБ является выявление гомозиготного носительства мутаций пирина. Однако у 20% больных клинические признаки ПБ развиваются при наличии только одной мутации. У таких пациентов сохраняют диагностическое значение клинические критерии болезни, в частности эффективность колхицина. Окончательный диагноз в этом случае может быть установлен только через 6-12 месяцев наблюдения за эффектом колхицина.

Важное значение имеет осмотр пациента во время периодических приступов заболевания, которые проявляются лихорадкой в сочетании с абдоминалгиями, торакалгиями, артралгиями и другими, более редкими, проявлениями. Указанные проявления могут возникать в различных сочетаниях или с разной периодичностью, обычно выделяют абдоминальный, торакальный, лихорадочный, реже суставной варианты ПБ.

Болезнь возникает преимущественно в детском или юношеском возрасте, чаще у мужчин, и характеризуется хроническим течением с обострениями и ремиссиями, возникающими от разнообразных причин и через различные сроки. Между приступами болезненные проявления отсутствуют, а во время приступа болезни многие пациенты сохраняют работоспособность. Приступы продолжаются от 12 ч до 3 суток, а затем самостоятельно разрешаются. Продолжительность межприступного периода у одного и того же пациента составляет от нескольких дней до нескольких месяцев, иногда приступы следуют один за другим с промежутками в 1-3 дня, но возможны и длительные ремиссии до нескольких лет. Характерный признак болезни, имеющий диагностическое значение, – стереотипность приступов. Пациенту, как правило, без труда удается отличить боль и лихорадку, вызванные приступом болезни, от подобных симптомов другого генеза.

Лихорадка, которая у нелеченных больных, как правило, достигает высоких значений и сопровождается потрясающими ознобами, является практически постоянным симптомом приступа. Выделение особой лихорадочной формы болезни обосновывается тем, что другие симптомы, включая абдоминалгии, встречаются реже. Однако В.М. Арутюнян и соавт. полагают, что острый асептический серозит, хотя бы и кратковременный, является облигатным проявлением болезни, в связи с чем нецелесообразно расширять классификацию болезни за счет лихорадочной и суставной форм, а достаточно ограничиться тремя формами – абдоминальной, торакальной и смешанной .

Абдоминальный вариант наблюдается у 91% больных . В основе абдоминального варианта ПБ лежит рецидивирующее доброкачественное воспаление серозной оболочки брюшной полости с преобладанием экссудативной реакции над пролиферативной, что подтверждается малым количеством спаек, несмотря на частоту приступов. В воспалительный процесс вовлекаются брыжейка, серозная оболочка кишки, печени, селезенки, диафрагмы. Абдоминалгии обычно сопровождаются симптомами раздражения брюшины и вялой перистальтикой, что наряду с лихорадкой и лейкоцитозом периферической крови создает существенные дифференциально-диагностические сложности и ведет к необоснованной лапаротомии.

Торакальный вариант, в основе которого лежит асептический плеврит, наблюдается у 57% пациентов . При рентгеноскопии грудной клетки во время приступа отмечают ограничение подвижности купола диафрагмы, небольшой выпот в синусе над диафрагмой, реже дисковидные ателектазы, все эти явления затем полностью исчезают, но у трети больных возникают спайки.

Артрит и артралгии развиваются у 45% больных , очень редко как единственное проявление болезни. Суставные проявления имеют характер летучих артралгий, моноартрита, реже полиартрита, чаще вовлекаются коленные и голеностопные суставы. По окончании приступа эти явления полностью исчезают, не оставляя пролиферативных изменений. Ревматоид ный фактор, антистрептококковые антитела не определяются.

Редко (13%) встречается рожеподобная эритема в виде болезненных плотноватых пятен диаметром 10-15 см обычно в области голеностопных суставов .

Самым тяжелым осложнением является АА-амилоидоз, строящийся из циркулирующего белка-предшественника S):1–112. AA, близкого С-реактивному белку. Частота амилоидоза значительно отличается по данным разных авторов. О.М. Виноградова на примере популяции бывшего СССР указывает частоту амилоидоза 41,3%. Аме риканские авторы, обследовавшие популяцию армян, проживающих в США, сообщают о низкой частоте амилоидоза – 2% . В любом случае, прогноз болезни определяется наличием и тяжестью амилоидоза. Клинические проявления амилоидоза характерны для АА-типа, при котором основным органом-мишенью являются почки. В течении амилоидной нефропатии обычно удается выделить три стадии – протеинурическую, нефротическую и стадию почечной недостаточности. Особенностью амилоидоза является сохранение высокой протеинурии на стадии хронической почечной недостаточности . Нелеченный ААамилоидоз в рамках ПБ обычно прогрессирует быстрее, чем при других воспалительных заболеваниях: 5- и 10летняя выживаемость составляет соответственно 48% и 24%, соответственно, а при вторичном АА-амилоидозе другой этиологии – 77% и 44% .

Широко распространено мнение о наследственном характере амилоидоза при ПБ. Так, у больных ПБ с отягощенным по амилоидозу семейным анамнезом риск амилоидоза увеличивается в 6 раз . Описан так называемый фенотип II ПБ (некоторые исследователи ставят под сомнение наличие фенотипа II, учитывая его исключительную редкость ), при котором клинически выраженных приступов не бывает, однако развивается АА-амилоидоз. При этом у родственников нередко регистрируется клиника несомненной ПБ.

Благодаря обнаружению в последние годы гена ПБ и его продукта – белка пирина показаны различные механизмы наследования ПБ и АА-амилоидоза. Пирин непосредственно не участвует в метаболизме S):1–112. AA, а гены обоих белков располагаются в разных хромосомах (гены S):1–112. AA обнаружены в 11 хромосоме). Таким образом, ПБ в настоящее время, подобно другим хроническим воспалительным процессам, рассматривают в качестве пускового фактора вторичного АА-амилоидоза.

У больных ПБ описаны единичные наблюдения асептического менингита, перикардита, миалгий, узелкового полиартериита, гломерулонефрита, пурпуры Шенлейн-Геноха, клиническое значение которых не вполне ясно . Спленомегалия, как правило, сопутствует амилоидозу .

Оценка активности аутовоспалительных заболеваний

Первая попытка создания критериев активности аутовоспалительных заболеваний была предпринята группой ученых из Клиники Шиба (Израиль) в отношении ПБ . В разработанной ими шкале учитываются возраст на момент начала заболевания, частота приступов, наличие артритов, рожеподобной эритемы и доза колхицина, необходимая для достижения ремиссии болезни. В 2005 г. ученые из той же клиники провели дополнительное исследование, в котором показали недостаточность этой шкалы для корректной оценки активности болезни . С использованием статистических методов были разработаны новые критерии тяжести ПБ (модифицированные критерии Тель Хашомер), которые отличаются для больных, принимающих и не принимающих колхицин .

Эксперты рабочих групп EUROFEVER и EUROTRAPS):1–112. попытались разработать единые критерии активности семейных периодических лихорадок с использованием дельфийского метода и метода номинальных групп . Для каждого заболевания были выделены симптомы, которые, по мнению экспертов и опрошенных больных, свидетельствуют о его высокой активности. В опроснике для больных содержатся ежедневные сведения о наличии и выраженности симптомов в баллах. По завершении месяца сумма баллов делится на количество дней в месяце (30 или 31): максимальной активности соответствует 13 баллов для криопиринопатий и 16 баллов для ПБ, HIDS):1–112. и TRAPS):1–112.

В 2014 г. был завершен второй этап данного исследования . Эксперты пришли к заключению, что шкала только с 2 возможными значениями для каждого признака (да/нет – 0/1 балл) проще и удобнее в применении, не отличается от изначально предложенной по чувствительности и специфичности и может быть универсальной системой оценки активности ПБ, криопиринопатий, TRAPS):1–112. и HIDS):1–112. . Оптимальный период ведения дневника, по мнению авторов исследования, составляет 3 месяца для ПБ и HIDS):1–112. , несколько меньше для криопиринопатий и больше для TRAPS):1–112. . Вне зависимости от длительности наблюдения общее число баллов делится на количество месяцев. К недостаткам предложенного метода относят необходимость длительного наблюдения, а также возможную субъективную оценку выраженности симптомов больными.

Традиционными методами подтверждения воспалительной природы заболевания и оценки его активности являются подсчет лейкоцитов крови и измерение показателей острофазового воспаления – СОЭ, уровня С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и других.

Нередко при аутовоспалительных заболеваниях развивается анемия, как правило, нормохромная нормоцитарная, которая является следствием хронического воспаления (анемия хронических заболеваний). Веду щую роль в ее патогенезе играют провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и интерферон-g . Так, ФНО-α снижает эритропоэз за счет непосредственного блокирующего действия на рост эритроидных клеток-предшественниц и активации их апоптоза в костном мозге . ИЛ-6 также подавляет костномозговую пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц, снижает синтез эритропоэтина, через стимуляцию печеночной продукции гепсидина блокирует макрофагальное депо железа и его абсорбцию энтероцитами .

В последнее время исследователи стали уделять внимание новому показателю активности воспаления – отношению нейтрофилы/лимфоциты – ОНЛ (в норме оно равно 0,78-3,53 с медианой 1,65) . Это надежный маркер, который может быть легко определен по результату клинического анализа крови. В настоящее время показана способность этого показателя отражать активность воспаления при ПБ. А. Ahsen и соавт. определяли ОНЛ и концентрацию СРБ у 62 больных ПБ в стадии ремиссии и 41 здорового человека . Как ОНЛ, так и концентрация СРБ у больных с ремиссией ПБ были выше, чем у здоровых людей. Отмечена умеренная корреляция между этими параметрами (r=0,449, p<0,001). Кроме того, ОНЛ было выше у носителей мутации M694V. Таким образом, ОНЛ можно рассматривать в качестве альтернативы СРБ при диагностике активного воспаления. В другом исследовании было выявлено значительное повышение ОНЛ во время приступа ПБ , однако статистически значимых различий его уровня между больными с ремиссией ПБ, достигнутой вследствие лечения колхицином, и здоровыми людьми не отмечено . Таким образом, данный показатель хорошо отражает активность воспаления во время приступа ПБ, но его способность выявлять субклиническую активность воспаления остается сомнительной, особенно у больных, принимающих колхицин, который подавляет хемотаксис нейтрофилов и снижает стимулирующее действие цитокинов на клетки костного мозга .

Поскольку аутовоспалительные заболевания нередко осложняются развитием вторичного АА-амилоидоза, особое значение приобретает оценка другого маркера острой фазы воспаления – S):1–112. AA, отложение которого в тканях является необходимым условием АА-амилоидогенеза . Снижение концентрации S):1–112. AA ниже 10 мг/л свидетельствует о контроле активности аутовоспалительных заболеваний (ПБ, криопиринопатии, TRAPS):1–112.) и, следовательно, снижении риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза .

А. Duzova и соавт. сравнили эффективность опре деления S):1–112. AA в оценке “остаточного” воспаления по сравнению с другими показателями острой фазы – СОЭ, СРБ, фибриногеном и ферритином. Повышенная концентрация S):1–112. AA при отсутствии увеличения других показателей была выявлена более чем у 5% больных с клинической ремиссией ПБ, что указывает на более высокую чувствительность S):1–112. AA в диагностике субклинического воспаления.

Активность воспаления можно оценивать также по концентрации различных про- и противовоспали тельных цитокинов. Однако многие цитокины харак теризуются коротким периодом полужизни из-за связывания с мембранным или растворимым рецептором, снижения высвобождения нейтрофилами или моноцитами при наличии мутаций, в связи с чем концентрация цитокинов может повышаться только на самом раннем этапе воспалительного ответа и возвращаться к норме ко времени развития клинических симптомов заболевания .

В последние несколько лет появились данные о способности белка S):1–112. 100A12 (EN-RAGE; кальгранулин C) эффективно отражать активность аутовоспаления с его ведущим звеном – активацией нейтрофила. Этот белок относится к семейству S):1–112. 100 кальций-связывающих белков и может указывать на нейтрофильный патогенез воспаления. Белок S):1–112. 100A12 выполняет функции аларминов : обеспечивает хемотаксис моноцитов и тучных клеток в очаг воспаления , инициирует провоспалительный каскад в клетках эндотелия, макрофагах и лимфоцитах, увеличивает молекулярную адгезию нейтрофилов к фибриногену и фибронектину и адгезию моноцитов к клеткам эндотелия in vitro .

Нами была изучена информативность этого показателя в диагностике аутовоспалительных заболеваний. Мы сравнили группу больных (n=46) с различными аутовоспалительными заболеваниями (34 – с ПБ и 12 – с другими семейными периодическими лихорадками – синдромом Макла-Уэллса, NOMID/CINCA и TRAPS):1–112.) с сопоставимой по численности группой больных аутоиммунными заболеваниями (n=45), в том числе АНЦА-ассоциированными васкулитами (n=22) и ревматоидным артритом (n=16). Между группами не было различий по полу и возрасту. Среди изученных больных выделяли подгруппы пациентов с высокой клинической активностью и ремиссией.

У больных с активным течением ПБ и других семейных периодических лихорадок отмечены более высокие уровни традиционных показателей воспаления – лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, СОЭ, СРБ и фибриногена, по сравнению с больными, имеющими ремиссию заболевания. Однако наблюдаемые различия нередко оставались в пределах референсных значений и, следовательно, изученные показатели не могли корректно отражать активность воспаления, причем традиционные маркеры воспаления изменялись приблизительно одинаково как при аутовоспалении, так и при аутоиммунных процессах.

Реактивность S):1–112. 100A12 в сыворотке больных была существенно выше, чем стандартных маркеров воспаления. У больных ПБ с активным течением средняя концентрация S):1–112. 100A12 была почти в 3 раза выше (р=0,000059), чем у больных с ремиссией заболевания. Концентрация этого маркера в сыворотке достоверно снижалась после достижения видимого клинического эффекта терапии колхицином. Однако, даже в условиях клинической ремиссии ПБ сывороточная концентрация S):1–112. 100A12 превышала норму (120 нг/мл ) у всех наблюдаемых больных, что свидетельствует в пользу сохранения у этих больных остаточной активности воспаления и при отсутствии клинических проявлений. Таким образом, S):1–112. 100A12 имеет преимущество перед стандартными воспалительными маркерами по чувствительности к субклинической остаточной активности воспаления. К такому же выводу пришли А. Duzova и соавт. , заключив что чувствительность традиционных показателей воспаления достаточна лишь для оценки воспаления в период активности ПБ.

Выявление сохраняющейся субклинической активности воспаления при ПБ чрезвычайно важно, так как она является основной причиной развития и прогрессирования осложнений, в первую очередь, вторичного АА-амилоидоза. По-видимому, уровень S):1–112. 100A12 в крови особенно чувствителен к эффектам колхицина, так как препарат, блокируя систему микротрубочек нейтрофила, подавляет также секрецию S):1–112. 100A12, зависимую от этой системы. Патогенетический смысл этого процесса заключается также в том, что состояние системы микротрубочек определяет реализацию главного механизма повреждения ткани, связанного с выделением нейтрофилами перекисных соединений (“респираторный взрыв”). Таким образом, уровень S):1–112. 100A12 прямо отражает выраженность нейтрофильной агрессии и одновременно является индикатором полноты колхицин-зависимой блокады нейтрофила. В связи с этим по сывороточному уровню S):1–112. 100A12 можно предсказать вероятность прогрессирования амилоидоза: по данным нашего исследования у больных с прогрессирующим течением амилоидной нефропатии уровень S):1–112. 100A12 был значительно выше (р=0,039), чем у больных с медленным темпом прогрессирования.

Изменение концентрации S):1–112. 100A12 в крови позволяет не только оценить активность аутовоспаления, но и одновременно выявить роль нейтрофила в его реализации, а уровни S):1–112. 100A12 в период приступа ПБ, по-видимому, являются биохимическим эквивалентом нетоза. Высокие значения S):1–112. 100A12, характерные практически исключительно для ПБ, позволяют учитывать данный параметр при проведении дифференциальной диагностики. Концентрация S):1–112. 100A12 была ниже у больных с криопиринопатиями и TRAPS):1–112. по сравнению с больными ПБ (p=0,00014). Эти различия сохранялись и при разделении больных по активности заболеваний. Повидимому, при криопиринопатиях и TRAPS):1–112. , в отличие от ПБ, основную роль играют мак рофаги, а нейтрофил выполняет вспомогательную функцию, что проявляется менее значительным повышением концентрации S):1–112. 100A12. Тем не менее, при криопиринопатиях и TRAPS):1–112. уровень S):1–112. 100A12 также позволяет эффективно (р=0,00085) оценивать активность аутовоспаления, снижаясь в фазу ремиссии. У больных с активными аутоиммунными заболеваниями концентрация S):1–112. 100A12 также была заметно выше (p=0,0000000019), чем в ремиссию, однако не достигала значений, характерных для аутовоспалительных заболеваний. Таким образом, S):1–112. 100A12 является эффективным маркером для дифференцирования аутовоспалительных и аутоиммунных механизмов воспаления.

Лечение периодической болезни

Несмотря на наследственный характер ПБ в настоящее время существуют эффективные методы ее лечения. С 1970 г. в практику вошел колхицин, который позволил не только предупреждать приступы болезни, но также проводить лечение и профилактику амилоидоза, что существенно улучшило прогноз больных. Механизм противовоспалительного действия колхицина может быть связан с торможением дегрануляции полиморфноядерных лейкоцитов, способностью уменьшать продукцию ИЛ-1, снижать проницаемость сосудистой стенки. Известный цитостатический эффект колхицина в применяемых дозах, по-видимому, незначителен. Ежедневный прием 1-2 мг колхицина позволяет прово дить надежную профилактику приступов ПБ и амилоидоза. Терапевтическая доза при уже развившемся амилоидозе составляет 2 мг/сут. По данным клиники им. Е.М. Тареева колхицин эффективен даже у большинства больных с нефротическим синдромом, однако эффект наступает не сразу, спустя 2-4 года постоянного приема колхицина. Эффективность препарата при амилоидозе почек резко снижается на стадии почечной недостаточности, свидетельствующей о тяжести склеротических изменений.

Указанные дозы обычно хорошо переносятся, в том числе при многолетнем приеме. Нередко развивающаяся в начале лечения диарея носит преходящий характер и, как правило, не требует полной отмены препарата.

Приблизительно у 15-20% больных колхицин оказывается изначально неэффективным. Представление о ПБ как о внешней инфламмасомопатии позволило рекомендовать назначение ингибиторов ИЛ-1 пациентам, резистентным к лечению колхицином. В Рос сийской Федерации зарегистрирован канакинумаб (Иларис®) – человеческие моноклональные IgG1 антитела к ИЛ-1, которые связываются с цитокином и блокируют его взаимодействие с рецепторами. Канакинумаб обладает длительным периодом полувыведения (21-28 дней), что позволяет вводить его подкожно каждые 8 недель. Рекомендуемая стартовая доза у взрослых составляет 150 мг один раз в 4 недели, при необходимости ее можно увеличить до 300 мг.

Эффективность и безопасность канакинумаба изучались у больных с различными аутовоспалитель ными заболеваниями. В двойном слепом, плацебоконтролируемом, рандомизированном исследовании, состоявшем из 3 час тей, 35 пациентов с криопиринассоциированным периодическим синдромом (КАПС; синдром Макла-Уэллса у 33 и синдром NOMID/CINCA у 2) получали канакинумаб в течение 48 недель . Во время части 1 всем пациентам вводили канакинумаб в дозе 150 мг подкожно. Если в течение 15 дней после введения препарата наблюдался полный ответ (отсутствие активности или минимальная активность по оценке исследователя и концентрации СРБ и S):1–112. AA <10 мг/л), который сохранялся через 8 недель, то пациента включали в часть 2. Во время этой части до недели 24 продолжали лечение канакинумабом или плацебо каждые 8 недель. Во время части 3 все пациенты получали по крайней мере две дозы канакинумаба, который вводили после завершения части 2 или в случае развития рецидива. Полный ответ на одну инъекцию канакинумаба был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов. Во время двойной слепой части исследования ответ на лечение сохранялся у всех 15 больных, получавших канакинумаб, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентов группы плацебо развивались обострения заболевания (p<0,001). В конце этой части исследования медианы концентраций СРБ и S):1–112. AA нормализовались в группе канакинумаба и оставались повышенными в группе плацебо (p<0,001 и р=0,002, соответственно). Переход с плацебо на канакинумаб во время части 3 исследования привел к быстрому уменьшению симптомов и снижению концентрации острофазовых белков. К концу 48недельного исследования ремиссия наблюдалась у 28 (90%) и 31 больного. Переносимость препарата была хорошей, хотя во время двойного слепого исследования частота предполагаемых инфекций в основной группе была выше, чем в контрольной.

Эффективность канакинумаба была подтверждена в двухлетнем открытом, многоцентровом исследовании у 166 детей и взрослых со всеми тремя фенотипами КАПС . Полный ответ в течение первых 2 недель был достигнут у 85 (78%) из 109 пациентов, которые впервые начали лечение канакинумабом, в то время как у остальных пациентов отмечался частичный ответ на терапию. Во время исследования рецидивы отсутствовали у 90% больных. У этих пациентов концентрации СРБ и S):1–112. AA снизились в течение первых 8 недель после начала лечения и оставались нормальными до конца наблюдения. Эффективность препарата была в целом сопоставимой у пациентов с различными фенотипами КАПС. Следует отметить, что лечение канакинумабом ассоциировалось с нормализацией или стабилизацией аудиограмм и отсутствием прогрессирования нарушений зрения или амилоидоза почек (у 3 из 4 пациентов). Увеличение дозы канакинумаба или частоты инъекций потребовались у 24,1% больных, в основном детей и пациентов с более тяжелыми фенотипами КАПС. Основными нежелательными явлениями были инфекции, которые чаще всего были легкими или среднетяжелыми.

Эффективность канакинумаба в дозе 150 мг один раз в 4 недели (или 2 мг/кг у пациентов с массой тела ≤40 кг) в лечении ПБ, резистентной к колхицину, была установлена в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании CLUS):1–112. TER, в которое включали также пациентов с гипер-IgD-синдромом/дефицитом мевалонаткиназы (HIDS):1–112. /MKD) и синдромом TRAPS):1–112. . В целом в этом исследовании принимал участие 181 пациент, в том числе 63 больных ПБ. Длительность двойной слепой фазы составляла 16 недель. Эффективность терапии оценивали на основании мнения врачей об активности болезни, а также лабораторных показателей (CРБ и S):1–112. AA). По частоте ответа на лечение канакинумаб достоверного превосходил плацебо. Сходные результаты были получены в двух других когортах больных, а также при анализе вторичных конечных точек (табл. 1).

Эффективность канакинумаба при ПБ, резистентной к колхицину, можно продемонстрировать на примере следующего наблюдения.

Мужчина 38 лет, армянин по национальности. Примерно с 20 лет отмечал периодические боли в животе без четкой локализации, которые были неинтенсивными, не сопровождались симптомами раздражения брюшины, возникали примерно 1-2 раз в год и длились около 3-4 дней. Диагностировали хронический панкреатит. В 2013 г. в возрасте 38 лет появились отеки голеней до колен. При лабораторном обследовании выявлены признаки нефротического синдрома – суточная протеинурия 3,2 г, альбумин крови 30,2 г/л, общий белок 55,7 г/л, креатинин оставался в пределах нормы – 92 мкмоль/л (расчетная скорость клубочковой фильтрации [СКФ] по CKD-EPI – 89 мл/мин), уровень СРБ был умеренно повышенным – 1,29 мг/дл. В клиническом анализе крови отмечалось некоторое повышение СОЭ (25 мм/ч), остальные показатели оставались в пределах нормы. При гистологическом исследовании биоптата почки был выявлен АА-амилоид.

Похожее заболевание отмечалось также у старшего брата пациента, у которого диагноз ПБ был подтвержден молекулярно-генетическим методом, проводилось лечение колхицином. Однако эффект колхицина был частичным – несмотря на назначение достаточной дозы 2 мг/сут сохранялись приступы перитонита и лихорадки, болезнь осложнилась вторичным АА-амилоидозом. Умер от терминальной почечной недостаточности.

С учетом отягощенного по ПБ семейного анамнеза, было проведено молекулярно-генетическое исследование: выявлена M694V/M694V мутация гена MEFV. Начата терапия колхицином в дозе 1,5 мг/сут. До начала приема препарата сывороточная концентрация S):1–112. 100A12 составила 782,2 нг/мл. В течение 6 месяцев лечения абдоминалгии не рецидивировали, однако при контрольном обследовании сохранялся нефротический синдром, отмечено даже некоторое нарастание протеинурии (суточная протеинурия 6,3 г, альбумин 25,9 г/л, общий белок 46,7 г/л), креатинин 105 мкмоль/л (СКФ по CKD-EPI 79 мл/мин). Уровень СРБ оставался в пределах нормы (0,72 мг/дл, норма до 0,8 мг/дл), СОЭ 15 мм/ч. Концентрация S):1–112. 100A12 снизилась незначительно до 673,5 нг/мл, что существенно выше нормы. На основании прогрессирования амилоидной нефропатии и высокой сывороточной концентрации S):1–112. 100A12 был сделан вывод о сохранении у пациента субклинической активности воспаления, и назначена антицитокиновая терапия канакинумабом, доза колхицина увеличена до 2,5 мг/сут. Через полгода лечения приступы ПБ не возникали, при контрольном обследовании выявлены снижение суточной протеинурии до 1,3 г, нормализация уровней альбумина и общего белка (41 г/л и 63 г/л, соответственно), СОЭ составляла 9 мм/ч. Продолжено лечение канакинумабом, через год лечения протеинурия снизилась до 0,37 г/л, переносимость лечения удовлетворительная. В настоящее время длительностьнаблюдения за пациентом составила 3 года, сохраняется ремиссия нефротического синдрома, функция почек сохранна, воспалительные атаки отсутствуют.

У обсуждаемого пациента, несмотря на отсутствие типичных перитонитов, принадлежность к народам Закавказья и наличие заболевания в семье позволили заподозрить ПБ. При обследовании была выявлена прогностически неблагоприятная мутация пирина. У брата пациента имелись несомненные признаки болезни, резистентной к колхицину, в то время как у самого пациента стертость клинических проявлений ПБ затрудняла оценку эффективности колхицина. Неин формативным был также уровень СРБ – его концентрация была повышена незначительно в период активного течения болезни и нормализовалась после назначения колхицина, хотя амилоидная нефропатия, осложнившая ПБ, продолжала прогрессировать. Эффективным маркером воспалительной активности у пациента было повышенное значение S):1–112. 100A12. Только назначение канакинумаба позволило остановить прогрессирование болезни.

Заключени

Представленная нами проблема ПБ демонстрирует достижения молекулярно-биологических исследований в современной практической медицине, показывает возможности диагностики и лечения на основе знаний о молекулярных механизмах ПБ. Последнее особенно важно с практических позиций, поскольку возможность выделения аутовоспалительных реакций с центральной ролью нейтрофила среди патофизиологических механизмов позволяет определить критерии индивидуального подхода к лечению с выбором патогенетически обоснованного средства подавления активности ПБ. Главным препятствием в диагностике и лечении больных ПБ остается низкая информированность врачей об этом заболевании, хотя в этнических группах высокого риска заболевание встречается с частотой 1-3 на 1000.

Используемые источники

1. Reimann H. Periodic diseases, Oxford, 1963.
2. Reimann H. Periodic disease a probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia. JAMA 1948;136:239.
3. S):1–112. ohar E, Gafni J, Chaimow M, et al. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967;43:227.
4. Виноградова О.М. Периодическая болезнь, М., Медицина, 1973.
5. Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван, Айастан, 1989.
6. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97(1):133-44.
7. Ombrello MJ, Kastner DL. Autoinflammation in 2010: expanding clinical spectrum and broadening therapeutic horizons. Nat Rev Rheumatol 2011;7(2):82-4.
8. Levy R, Gerard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Phenotypic and genotypic characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients from the Eurofever Registry. Ann Rheum Dis 2015;74(11):2043-9.
9. Gattorno M, S):1–112. ormani M, D’Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arhtr Rheum 2008;58(6):1823
10. S):1–112. amuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al. Familial Mediterranean Fever at the
11. International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797.
12. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L, et al. Mapping of a gene causing familial Mediterranean fever maps to the short arm of chromosome 16. N Engl J Med 1992;326:1509.
13. Aksentijevich I, Pras E, Gruberg L, et al. Refined mapping of the gene causing familial Mediterranean fever, by linkage and homozygosity studies. Am J Hum Genet 1993;53:451.
14. Levy E, S):1–112. hen Y, Kupelian A, et al. Linkage disequilibrium mapping places the gene causing familial Mediterranean fever close to D16S):1–112. 246. Am J Hum Genet 1996;58:523.
15. Yuval Y, Hemo-Zisser M, Zemer D, et al. Dominant inheritance in two families with familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1995;57:455.
16. Rogers D, S):1–112. hohat M, Petersen G, et al. Familial Mediterranean fever in Armenians: autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am J Med Genet 1989;34:168.
17. Chae JJ, Wood G, Richard K, et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, is cleaved by caspase-1 and activates NF-kappaB through its N-terminal fragment. Blood 2008;112(5):1794-803.
18. Yu J-W, Wu J, Zhang Z, et al. Cryopyrin and pyrin activate caspase-1, but not NF-kappaB, via AS):1–112. C oligomerization. Cell Death Differ 2006;13(2):236-49.
19. Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, et al. Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med 2007;146(11):825-6.
20. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М., Медицинское информационное агентство, 2000.
21. S):1–112. chwabe A, Peters R. Familial Mediterranean fever in Armenians. Analysis of 100 cases. Medicine 1974;53:453.
22. Мухин Н.А. Амилоидоз почек: вопросы клиники и патогенеза. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М, 1981.
23. Кочубей Л.Н., Виноградова О.М., Серов В.В., Васильева Н.А. Прогноз и выживаемость больных вторичным амилоидозом (анализ 146 случаев). Тер архив 1993;6:48.
24. S):1–112. aatci Ü, Özen S):1–112. , Özdemir S):1–112. , et al. Familial Mediterranean fever in children:report of a large series and discussion of the risk and prognostic factors of amyloi-dosis. Eur J Pediatr 1997;23:156.
25. Melikoğlu M, Özdoğan H, Korkmaz C, et al. A survey of phenotype II in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2000;59:910.
26. Pras E, Livneh A, Balow JE, et al. Clinical differences between North African and Iraqi Jews with familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1998;75(2):216-9.
27. Mor A, S):1–112. hinar Y, Zaks N, et al. Evaluation of disease severity in Familial Mediterranean Fever. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2005;35(1):57-64.
28. Piram M, Frenkel J, Gattorno M, et al. A preliminary score for the assessment of disease activity in hereditary recurrent fevers: results from the AIDAI (AutoInflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference. Ann Rheum Dis 2011;70(2):309-14.
29. Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, et al. Validation of the auto-inflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2168-73.
30. Means RT, Krantz S):1–112. B. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992;80(7):1639-47.
31. Raj DS):1–112. C. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2009;38(5):382-8.
32. Rusten LS):1–112. , Jacobsen S):1–112. E. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha directly inhibits human erythropoiesis in vitro: role of p55 and p75 TNF receptors. Blood 1995;85(4):989-96.
33. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood 2002;100(2):474-82.
34. Means RT, Krantz S):1–112. B. Inhibition of human erythroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires beta interferon. J Clin Invest 1993;91(2):416-9.
35. Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F, et al. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis. Blood 1996;87(11):4824-30.
36. Forget P, Khalifa C, Defour J-P, et al. What is the normal value of the neutrophИЛ-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes 2017;10.
37. Ahsen A, Ulu MS):1–112. , Yuksel S):1–112. , et al. As a new inflammatory marker for familial Mediterranean fever: neutrophИЛ-to-lymphocyte ratio. Inflammation 1357-62.
38. Celikbilek M, Dogan S):1–112. , Akyol L, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio in patients with familial Mediterranean fever. J Clin Lab Anal 2015;29(1):80-3.
39. S):1–112. troka KM, Hayenga HN, Aranda-Espinoza H. Human neutrophil cytoskeletal dynamics and contractility actively contribute to trans-endothelial migration. PloS):1–112. One 2013;8(4):e61377.
40. S):1–112. oriano A, Manna R. Familial Mediterranean fever: new phenotypes. Autoimmun Rev 2012;12(1):31-7.
41. Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med 2007;356(23):2361-71.
42. Aganna E, Hawkins PN, Ozen S):1–112. , et al. Allelic variants in genes associated with hereditary periodic fever syndromes as susceptibility factors for reactive systemic AA amyloidosis. Genes Immun 2004;5(4):289-93.
43. Cantarini L, Rigante D, Lucherini OM, et al. Role of etanercept in the treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: personal experience and review of the literature. Int J Immunopathol Pharmacol 2010;23:701-7.
44. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Role of A-S):1–112. AA in monitoring subclinical inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol 2003;21(4):509-14.
45. Manukyan GP, Ghazaryan KA, Ktsoyan ZA, et al. Cytokine profile of Armenian patients with Familial Mediterranean fever. Clin Biochem 2008;41(10-11):920-2.
46. Foell D, Wittkowski H, Roth J. Mechanisms of disease: a “DAMP” view of inflammatory arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3(7):382-90.
47. Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal. Nat Rev Immunol 2005;5(4):331-42.
48. Yan WX, Armishaw C, Goyette J, et al. Mast cell and monocyte recruitment by S):1–112. 100A12 and its hinge domain. J Biol Chem 2008;283(19):13035-43.
49. Yang H, Reinherz EL. CD2BP1 modulates CD2-dependent T cell activation via linkage to protein tyrosine phosphatase (PTP)-PES):1–112. T. J Immunol Baltim Md 1950. 2006;176(10):5898-907.
50. Newton RA, Hogg N. The human S):1–112. 100 protein MRP-14 is a novel activator of the beta 2 integrin Mac-1 on neutrophils. J Immunol Baltim Md 1950 1998; 160(3):1427-35.
51. Foell D, Wittkowski H, Hammerschmidt I, et al. Monitoring neutrophil activation in juvenile rheumatoid arthritis by S):1–112. 100A12 serum concentrations. Arthritis Rheum 2004;50(4):1286-95.
52. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Eng J Med 2009;360(23): 2416-25.
53. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2095-102.
54. De Benedetti F, Anton J, Gattorno M, et al. A phase III pivotal umbrella trial of canakinumab in patients with autoinflammatory periodic fever syndromes (colchicine resistant FMF, HIDS):1–112. /MKD and TRAPS):1–112.). Ann Rheum Dis 2016; 75:615-6

Проявляющееся периодически рецидивирующим серозитом и частым развитием амилоидоза. Встречается преимущественно у представителей народностей, предки которых жили в бассейне Средиземного моря, особенно у армян, евреев (чаще сефардов), арабов, независимо места их проживания. начинается, как правило, в детском и юношеском возрасте с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола.

Этиология недостаточно изучена. Предполагают наличие у больных врожденного метаболического, энзиматического дефекта, который влечет за собой нарушение иммунной и эндокринной систем, синтеза белков, протеолиза. Установлен аутосомно-рецессивный наследования болезни.

Патогенез рецидивирующего воспаления, которым характеризуются приступы П. б., связывают с дегрануляцией клеток. О генетически обусловленном нарушении клеточного метаболизма свидетельствует частое развитие при П. б. Амилоидоз а вне зависимости от длительности и тяжести течения П. б. Допускают существование двух генотипических проявлений. При первом генотипе болезнь длительно проявляется атаками серозита, затем может присоединиться . При втором генотипе амилоидоз развивается вначале, а впоследствии появляются приступы П. б. Наряду с этим встречаются случаи П. б. без амилоидоза и случаи, когда амилоидоз является единственным проявлением заболевания.

Патологическая анатомия при отсутствии амилоидоза не имеет специфических черт. Несмотря на хроническое течение П. б., грубые анатомические изменения отсутствуют. Во время приступа П. б. имеются все признаки асептического воспаления серозных оболочек, главным образом брюшины, плевры, синовиальных оболочек, в ряде случаев обнаруживается небольшой серозный . Возможны и повышенная сосудов, неспецифическая клеточная . Амилоидоз при его наличии носит характер с преимущественным поражением почек; по гистоиммуннохимическим свойствам близок к вторичному амилоидозу.

Клиническая картина и течение . В зависимости от преобладающей локализации проявлений выделяют четыре варианта П. б.: , торакальный, суставной и лихорадочный. вариант встречается наиболее часто и при развернутой картине характеризуется симптомами острого живота (Острый живот), что часто служит поводом для оперативного вмешательства в связи с подозрением на острый , острый или непроходимость тонкой кишки. В процессе операции обнаруживают лишь признаки поверхностного серозного перитонита и умеренный спаечный процесс. В отличие от острых хирургических заболеваний брюшной полости все симптомы исчезают спонтанно через 2-4 дня. В редких случаях, обычно после повторных операций, может развиться механическая , чему способствуют выраженная желудочно-кишечного тракта и желчных путей, обусловленная собственно П. б. и обнаруживаемая при рентгенологическом исследовании органов брюшной полости во время приступа болезни.

Торакальный вариант П. б., наблюдаемый реже. характеризуется воспалением плевры, которое возникает то в одной, то в другой половине грудной клетки, редко в обеих. Жалобы больного и данные обследования такие же, как при Плеврит е - сухом или с незначительным выпотом. Все признаки обострения болезни спонтанно исчезают через 3-7 дней.

Суставной вариант в виде рецидивирующего синовита проявляется артралгиями, моно- и полиартритом. Чаще поражаются голеностопные и коленные . Суставные атаки переносятся легче, чем приступы абдоминального и торакального вариантов П. б.; нередко они протекают при нормальной температуре тела. При затянувшихся артритах, длящихся более 2-3 недель, может наблюдаться преходящий .

Лихорадочный вариант П. б. характеризуется внезапными повышениями температуры тела; приступы заболевания напоминают малярийные. Они возникают редко, обычно в начале болезни, затем так же как суставные и торакальные атаки, могут полностью исчезнуть. лихорадочного варианта как самостоятельной клинической формы П. б. следует отличать лихорадку, сопровождающую атаки П. б. при других вариантах проявлений болезни. В последнем случае повышается вскоре или одновременно с появлением болей, иногда сопровождается ознобом, достигает различного уровня и снижается до нормальных цифр через 6-12, реже 24 ч .

Течение болезни хроническое, рецидивирующее, обычно доброкачественное. Обострения протекают стереотипно, отличаются лишь по тяжести и длительности. Независимо от частоты и выраженности приступов П. б. у 30-40% больных развивается амилоидоз, который приводит к почечной недостаточности (Почечная недостаточность).

Диагноз ставят на основании следующих критериев: 1) периодически возникающие короткие атаки болезни (абдоминальные, торакальные, суставные, лихорадочные), не связанные с определенным провоцирующим фактором, отличающиеся стереотипностью; 2) начало болезни в детском или юношеском возрасте, преимущественно среди определенных этнических групп; 3) нередкое обнаружение болезни у родственников; 4) частое развитие амилоидоза почек; лабораторные показатели в основном неспецифичны и отражают остроту воспалительной реакции или степень недостаточности почек. При первых проявлениях П. б. дифференциальная бывает трудной и основывается на тщательном исключении болезней со сходной симптоматикой. При повторных рецидивах болезни учитывают выше перечисленные критерии и то, что для П. б. характерно хорошее самочувствие больных в межприступный период и к любой терапии, в т.ч. антибиотиками и глюкокортикоидами.

Лечение до 70-х гг. было только симптоматическим. В 1972 г. появились сведения о возможности предупредить приступы П. б. приемом внутрь колхицина в суточной дозе от 1 до 2 мг . В дальнейшем подтвердилась профилактическая эффективность колхицина, а также его хорошая при длительном (практически всю ) приеме указанных доз как у взрослых, так и у детей. Механизм действия препарата полностью не ясен. В малых дозах он оказывает противовоспалительное действие, влияя на каждую из последовательных ступеней, ведущих к дегрануляции лейкоцитов, уменьшает сосудистую проницаемость, ингибирует простагландинов, а также тормозит развитие амилоидоза, действуя на внутриклеточный и экзоцитоз предшественников амилоида, на сборку амилоидных фибрилл.

Прогноз для жизни у больных П. б. без амилоидоза благоприятный. Частые приступы болезни могут быть причиной временной нетрудоспособности. Развитие амилоидоза приводит к инвалидности в связи с почечной недостаточностью (чаще до 40-летнего возраста). До применения колхицина 5- и 10-летняя выживаемость больных П. б. с амилоидозом (от начала протеинурии) составляла 48 и 24% соответственно. При лечении колхицином она увеличилась до 100%, а средняя выживаемость возросла до 16 лет. Колхицин эффективен независимо от стадии амилоидной нефропатии. Однако чем раньше начато , тем быстрее наступает положительный результат. Поэтому очень важно больных П. б. для раннего выявления лиц, нуждающихся в лечении колхицином прежде всего с целью профилактики амилоидоза.

Библиогр.: Айвазян А.А Периодическая болезнь, Ереван, 1982; Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М., 1973.

1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .

Смотреть что такое "Периодическая болезнь" в других словарях:

Наблюдающееся преимущественно в районе Средиземноморья хроническое заболевание человека (предполагается генетическая обусловленность) с различными проявлениями, характерной сменой обострений и ремиссий, частым развитием амилоидоза … Большой Энциклопедический словарь

Стиль этой статьи неэнциклопедичен или нарушает нормы русского языка. Статью следует исправить согласно стилистическим правилам Википедии … Википедия

Доброкачественный пароксизмальный перитонит, семейная средиземноморская лихорадка, рецидивирующее поверхностное асептическое воспаление серозных оболочек (брюшины плевры) с преобладанием экссудативной (см. Выпот) реакции. В подавляющем… … Большая советская энциклопедия

Наблюдающееся преимущественно в районе Средиземноморья хроническое заболевание человека (предполагается генетическая обусловленность) с различными проявлениями, характерной сменой обострений и ремиссий, частым развитием амилоидоза. * * *… … Энциклопедический словарь Медицинская энциклопедия

- (син.: Б. армянская, Б. периодическая семейная, Джейнуэя Мозенталя пароксизмальный синдром, лихорадка семейная средиземноморская, лихорадка шестидневная, перитонит пароксизмальный, перитонит периодический, полисерозит возвратный, полисерозит… … Большой медицинский словарь

См. Болезнь периодическая … Большой медицинский словарь

Сифилис Treponema pallidum, вызывающая сифилис МКБ 10 A50. A … Википедия

• Лечение Периодической болезнь

Что такое Периодическая болезнь

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный семейный пароксизмальный перитонит, армянская болезнь и др.) - наследственное заболевание аутосомнорецессивного типа с полной пенетрантностью гена. Болезнь описана главным образом у жителей средиземноморского бассейна - арабов, турков, евреев, армян, но встречается и в других частях света, в частности у лиц кавказских национальностей. Болеют как мужчины, так и женщины; отмечаются семейные случаи заболевания.

Симптомы Периодической болезнь

В основе клинических проявлений периодической болезни лежит доброкачественное асептическое воспаление серозных оболочек. Полагают, что патологический процесс объясняется врожденным метаболическим дефектом, но факторы, провоцирующие воспаление, и патогенез острых атак не установлены. Повидимому, большую роль в развитии атаки играют нейтрофильные лейкоциты. Л. Н. Кочубей и соавт. в предприступном и приступном периодах болезни выявили.выраженную дегрануляцию нейтрофильных леикоцитов - классических инициаторов асептического воспаления. Процесс дегрануляции сопровождается выделением внутриклеточных медиатров воспаления, таких, как фактор, иммобилизирующии нейтрофилы, комплементактивирующая субстанция, хемотаксический фактор и др.

Процесс обычно начинается в раннем детском и юношеском возрасте и проявляется периодическими приступами острых болей в животе, симулирующими перитонит, или болями в грудной клетке, высокой температурой (до 39-40 °С), артралгиями или артритами, в ряде случаев ранним развитием амилоидоза, особенно у носителей HLA A28. Кризы длятся 1-2 дня, редко более и могут послужить причиной ошибочных оперативных вмешательств, в частности лзпзротомии, при кширой обычно обнаруживают только серозный выпот.

Суставной синдром характеризуется несоответствием между резкой болезненностью и ограничением движений в суставах и относительно слабыми признаками воспаления - припухлостью, гипертермией, отсутствием гиперемии. Суставы поражаются ассиметрочно, часто бывают моно или олигоартриты коленных, голеностопных, тазобедренных, плечевых, локтевых суставов, мелких суставов кистей, изредка височночелюстных и илеосакральных сочленений. Суставные атаки длятся несколько дольше других проявлений болезни - 4-7 дней и лишь изредка более длительный срок. Обратное развитие бывает полным, исключая поражение тазобедренных суставов, в которых может остаться тугоподвижность.

Во время острой атаки выявляют лейкоцитоз, увеличение СОЭ, содержание фибриногена в крови. Моча обычно не изменена, исключая амилоидоз. РФ не обнаруживается. Рентгенологически по мере увеличения длительности болезни выявляются денегеративные изменения в суставах.

Лечение Периодической болезнь

Для уменьшения числа повторных атак длительно назначают колхицин в малых дозах (0,6 мг 2-3 раза в день), который препятствует дегрануляции нейтрофильных лейкоцитов, играющей определенную роль в патогенезе острых приступов. Иногда приступы полностью исчезают. Однако положительные результаты достигаются не всегда и, кроме того, лечение бывает затруднено изза токсического действия препарата.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Периодическая болезнь

Ревматолог

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

20.02.2019

Главные детские специалисты фтизиатры посетили 72-ю школу Санкт-Петербурга для изучения причин, по которым 11 школьников почувствовали слабость и головокружения после постановки им в понедельник, 18 февраля, пробы на туберкулез

18.02.2019

В России, за последний месяц отмечается вспышка заболеваемости корью. Отмечается более чем трехкратный рост, относительно периода годичной давности. Совсем недавно очагом инфекции оказался московский хостел...

26.11.2018

Народные, "бабушкины методы", когда заболевшего путаются укутать одеялами и закрыть все окна, не только могут быть неэффективны, но могут усугубить ситуацию

19.09.2018

Огромную проблему для человека принимающего кокаин составляет привыкание и передозировка, которая приводит к смерти. В плазме крови вырабатывается фермент под названием...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

(синоним: армянская болезнь, пароксизмальный синдром Джэйнуэя - Мозенталя, периодический перитонит, синдром Рейманна, болезнь Сигала - Маму, средиземноморская лихорадка) - сравнительно редкое генетически обусловленное заболевание, проявляющееся периодически рецидивирующим серозитом и частым развитием .

Встречается преимущественно у представителей народностей, предки которых жили в бассейне Средиземного моря, особенно у армян, евреев (чаще сефардов), арабов, независимо от места их проживания. Заболевание начинается, как правило, в детском и юношеском возрасте с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола.

Этиология

Этиология недостаточно изучена. Предполагают наличие у больных врожденного метаболического, энзиматического дефекта, который влечет за собой нарушение иммунной и эндокринной систем, синтеза белков, протеолиза. Установлен аутосомно-рецессивный тип наследования болезни.

Патогенез

Патогенез рецидивирующего воспаления, которым характеризуются приступы П. б., связывают с дегрануляцией клеток. О генетически обусловленном нарушении клеточного метаболизма свидетельствует частое развитие при П. б. амилоидоза вне зависимости от длительности и тяжести течения П. б. Допускают существование двух генотипических проявлений. При первом генотипе болезнь длительно проявляется атаками серозита, затем может присоединиться . При втором генотипе развивается вначале, а впоследствии появляются приступы П. б. Наряду с этим встречаются случаи П. б. без амилоидоза и случаи, когда является единственным проявлением заболевания.

Патологическая анатомия при отсутствии амилоидоза не имеет специфических черт. Несмотря на хроническое течение П. б., грубые анатомические изменения отсутствуют. Во время приступа П. б. имеются все признаки асептического воспаления серозных оболочек, главным образом брюшины, плевры, синовиальных оболочек, в ряде случаев обнаруживается небольшой серозный выпот. Возможны инъекция и повышенная проницаемость сосудов, неспецифическая клеточная реакция. Амилоидоз при его наличии носит генерализованный характер с преимущественным поражением почек; по гистоиммуннохимическим свойствам близок к вторичному амилоидозу.

Клиническая картина

В зависимости от преобладающей локализации проявлений выделяют четыре варианта П. б.:

• абдоминальный,
• торакальный,
• суставной,
• лихорадочный.

Абдоминальный вариант встречается наиболее часто и при развернутой картине характеризуется симптомами острого живота, что часто служит поводом для оперативного вмешательства в связи с подозрением на острый аппендицит, острый холецистит или непроходимость тонкой кишки. В процессе операции обнаруживают лишь признаки поверхностного серозного перитонита и умеренный спаечный процесс. В отличие от острых хирургических заболеваний брюшной полости все симптомы исчезают спонтанно через 2-4 дня. В редких случаях, обычно после повторных операций, может развиться механическая непроходимость кишечника, чему способствуют выраженная дискинезия желудочно-кишечного тракта и желчных путей, обусловленная собственно П. б. и обнаруживаемая при рентгенологическом исследовании органов брюшной полости во время приступа болезни.

Торакальный вариант П. б., наблюдаемый реже. характеризуется воспалением плевры, которое возникает то в одной, то в другой половине грудной клетки, редко в обеих. Жалобы больного и данные обследования такие же, как при плеврите - сухом или с незначительным выпотом. Все признаки обострения болезни спонтанно исчезают через 3-7 дней.

Суставной вариант в виде рецидивирующего синовита проявляется артралгиями, моно- и полиартритом. Чаще поражаются голеностопные и коленные суставы. Суставные атаки переносятся легче, чем приступы абдоминального и торакального вариантов П. б.; нередко они протекают при нормальной температуре тела. При затянувшихся артритах, длящихся более 2-3 недель, может наблюдаться преходящий остеопороз.

Лихорадочный вариант П. б. характеризуется внезапными повышениями температуры тела; приступы заболевания напоминают малярийные. Они возникают редко, обычно в начале болезни, затем так же как суставные и торакальные атаки, могут полностью исчезнуть. От лихорадочного варианта как самостоятельной клинической формы П. б. следует отличать лихорадку, сопровождающую атаки П. б. при других вариантах проявлений болезни. В последнем случае температура тела повышается вскоре или одновременно с появлением болей, иногда сопровождается ознобом, достигает различного уровня и снижается до нормальных цифр через 6-12, реже 24 ч.

Течение болезни хроническое, рецидивирующее, обычно доброкачественное. Обострения протекают стереотипно, отличаются лишь по тяжести и длительности. Независимо от частоты и выраженности приступов П. б. у 30-40% больных развивается амилоидоз, который приводит к почечной недостаточности.

Диагностика

Диагноз ставят на основании следующих критериев:

1) периодически возникающие короткие атаки болезни (абдоминальные, торакальные, суставные, лихорадочные), не связанные с определенным провоцирующим фактором, отличающиеся стереотипностью;

2) начало болезни в детском или юношеском возрасте, преимущественно среди определенных этнических групп;

3) нередкое обнаружение болезни у родственников;

4) частое развитие амилоидоза почек; лабораторные показатели в основном неспецифичны и отражают остроту воспалительной реакции или степень недостаточности почек.

При первых проявлениях П. б. дифференциальная диагностика бывает трудной и основывается на тщательном исключении болезней со сходной симптоматикой. При повторных рецидивах болезни учитывают выше перечисленные критерии и то, что для П. б. характерно хорошее самочувствие больных в межприступный период и резистентность к любой терапии, в т.ч. антибиотиками и глюкокортикоидами.

Лечение

Лечение до 70-х гг. было только симптоматическим. В 1972 г. появились сведения о возможности предупредить приступы П. б. приемом внутрь колхицина в суточной дозе от 1 до 2 мг. В дальнейшем подтвердилась профилактическая эффективность колхицина, а также его хорошая переносимость при длительном (практически всю жизнь) приеме указанных доз как у взрослых, так и у детей. Механизм действия препарата полностью не ясен. В малых дозах он оказывает противовоспалительное действие, влияя на каждую из последовательных ступеней, ведущих к дегрануляции лейкоцитов, уменьшает сосудистую проницаемость, ингибирует выделение простагландинов, а также тормозит развитие амилоидоза, действуя на внутриклеточный синтез и экзоцитоз предшественников амилоида, на сборку амилоидных фибрилл.

Прогноз

Прогноз для жизни у больных П. б. без амилоидоза благоприятный. Частые приступы болезни могут быть причиной временной нетрудоспособности. Развитие амилоидоза приводит к инвалидности в связи с почечной недостаточностью (чаще до 40-летнего возраста). До применения колхицина 5- и 10-летняя выживаемость больных П. б. с амилоидозом (от начала протеинурии) составляла 48 и 24% соответственно. При лечении колхицином она увеличилась до 100%, а средняя выживаемость возросла до 16 лет. Колхицин эффективен независимо от стадии амилоидной нефропатии. Однако чем раньше начато лечение, тем быстрее наступает положительный результат. Поэтому очень важно диспансерное наблюдение больных П. б. для раннего выявления лиц, нуждающихся в лечении колхицином прежде всего с целью профилактики амилоидоза.