Относится к основным методам лечения злокачественных опухолей. Используемые в процессе лечения препараты направлены на уничтожение раковых клеток или подавление процесса их размножения. Применение химиотерапии позволяет увеличить продолжительность жизни пациента, уменьшить выраженность симптомов.

Сколько стоит лечение?

На стоимость химиотерапии влияют следующие факторы:

1. Условия проведения. Лечение может проводиться как в стационаре, так и амбулаторно. При проживании в стационаре стоимость будет выше. Однако даже при желании сократить стоимость курса химиотерапии, необходимо учитывать, что не всегда есть возможность провести эффективное лечение амбулаторно.
2. Цена препаратов. В лечении применяются несколько различных категорий препаратов. Могут использоваться не только оригинальные средства, но и дженерики – медикаменты с аналогичным составом, однако выпускаемые другой компанией. Такие аналоги стоят дешевле.
3. Протокол лечения. Схемы лечения, предназначенные для терапии одного и того же типа опухоли, могут быть разными и включать в себя различные списки медикаментов. Следовательно, когда назначена химиотерапия, стоимость может варьироваться в зависимости от набора препаратов.
4. Вспомогательное лечение и дополнительные процедуры. Специальная подготовка может потребоваться перед проведением химиотерапии: она необходима для снижения риска развития побочных действий, уменьшения их интенсивности. Обязательно должна проводиться поддерживающая терапия во время лечения, а также прием препаратов после завершения курса для восстановления нарушенных функций.
5. Использование других методов. Помимо химиотерапии пациент может нуждаться и в другой медицинской помощи: проведении хирургического вмешательства, лучевой терапии, применении таргетных, гормональных препаратов. В зависимости от перечня этих методов будет меняться стоимость химиотерапии при раке.

Препараты, которые могут использоваться

При проведении химиотерапии могут использоваться препараты следующих групп:

• алкилирующие;
• антрациклины;
• производные платины;
• раковые антилиотики;
• винкалкалоиды;
• цитостатики;
• таксаны.

Необходимо учитывать, что препараты, используемые при химиотерапии, работают в отношении активных клеток. Это означает, что при наличии большого количества клеточных структур, находящихся в спящей фазе, опухоль может быть достаточно устойчива к их воздействию.

Алкилирующие агенты

Под воздействием препаратов происходит гибель клеток опухоли вследствие подавления синтеза определенных белков.

Опасность применения этих средств заключается в вероятности возникновения лейкемии.

К алкилирующим агентам относятся:

• Циклофосфамид;
• Эмбихин;
• Ифосфамид;
• Хлорамбуцил.

Ниже приведены примеры препаратов этой категории, которые используются при химиотерапии, цена варьируется:

• Винбластин;
• Винкристин;
• Винорельбин.

Антибиотики противораковые

Препараты, предназначенные для замедления генного деления раковых клеток. Побочные эффекты при использовании медикаментов этой категории чаще возникают в отношении легочных структур, т.к. оказывается токсическое воздействие на легкие.

Чаще всего используются: Адриамицин, Блеомицин. Наиболее распространенной является комбинация с Цитотоксином.

• Митомицин;
• Эпирубицин.

Антрациклины

Это вещества, повреждающие ДНК онкоклеток. К антрациклинам относятся Даунорубицин, Доксорубицин. Это препараты, изготавливаемые из натурального сырья. Действующим компонентом является составляющая почвенных грибков. Антрациклины – препараты, показывающие свою эффективность в борьбе с онкоклетками, однако они имеют и множество побочных эффектов, связанных с работой сердечно-сосудистой системы.

• Адрибластин;
• Заведос;
• Доксорубицин.

Антиметаболиты

Вещества, которые встраиваются в генетический клеточный код. Происходящие изменения приводят к тому, что в процессе деления происходит гибель клетки.

Препараты этой категории: Метотрексат, Гемзар, Гемцитабин. Одним из широко применяемых средств является 5-фторурацил. Он давно используется в химиотерапии раковых опухолей и показал свою эффективность, однако также характеризуется побочными действиями. Он может повлиять на костный мозг, спровоцировать интоксикации ЖКТ, выработку нейротоксинов, которые приводят к возникновению судорог, коме.

Когда необходима химиотерапия, цена на препараты может стать ключевым фактором, определяющим выбор. Антиметаболиты в аптеке представлены в разных ценовых категориях:

• Метотрексат;
• Фторурацил;
• Кселода;
• Меркаптурин.

Производные платины

Относятся к тяжелым токсичным металлам. Наиболее распространены:

• Цисплатин (оказывает сильное токсическое воздействие на почки);
• Карбоплатин (препарат 2-го поколения, токсическое действие меньше);
• Оксалиплатин (перпарат 3-го поколения, на почки негативного воздействия не оказывает, однако может привести к невропатиям).

Цитостатики

Цитостатики действуют по принципу алкилирующих агентов или антиметаболитов. Наиболее распространенными являются Капецитабин, Таксол.

Таксаны

Таксаны используются при раке легкого, и . В качестве побочного эффекта называются снижение качества клеток крови.

Препараты, которые применяются для восстановления после химии

С целью восстановления назначаются традиционные медикаменты и фитопрепараты. Восстанавливающую терапию можно начинать еще в ходе ХТ, либо сразу после нее.

Критично снижается уровень лейкоцитов, иммунитет снижается в разы. Для восстановления иммунной функции применяют Имунофол, Полиоксидоний.

При отсутствии необходимого эффекта их заменяют более сильнодействующими средствами: Батилол, Лейкоген, Цефарансин, Метилурацил.

На печень оказываются очень серьезные нагрузки, так как ей приходится выводить огромное количество токсинов. Для восстановления применяют:

• Гепастерил;
• Гепамин;
• Сирепар;
• Карсил.

Дисфункция почек проявляется постоянной рвотой, диареей. Восстановление органа проводится при помощи Уропрота, Урометоксана.

Для восстановления сердечно-сосудистой системы применяют: Аспаркам, Предуктал, Милдрокарт.

Множество побочных эффектов при химиотерапии развивается со стороны кишечника и пищеварительной системы. С тошнотой, рвотой, диареей сталкивается каждый пациент. Прием препаратов сопровождается воспалительным процессом в кишечнике, и на сегодняшний день нет лекарства, которое могло бы полностью предотвратить воспаление.

Для восстановления используют такие препараты как:

• Проксиум;
• Нексиум;
• Квамател.

Профилактика депрессии. На фоне комбинирования препаратов при химиотерапии развивается дуоденальная депрессия. Возникает она из-за синтезирования в 12-перстной кишке ряда гормонов. Воспаление приводит к нарушению баланса нейропептидов.

Из лекарственных препаратов используют:

• Афабазол;
• Фезам.

От чего еще зависит стоимость?

Химиотерапия проводится курсами. После окончания одного курса необходим перерыв для восстановления. Продолжительность и число циклов, общая продолжительность лечения будет зависеть от типа, стадии рака, применяемых препаратов. Все это повлияет на цену лечения в целом. Стоимость химиотерапии зависит от формы выпуска препаратов, объема, который необходимо для лечения.

Помимо цены на препараты, которая не всегда составляет основную долю затрат, цена химиотерапии при раке, озвученная медцентрами, подразумевает оплату услуг без учета медицинских препаратов.

Здесь также необходимо отметить, что может быть существенная разница между ценами в государственных центрах и частных клиниках.

Стоимость химиотерапии в Москве зависит от выбранного заведения, и классифицируется на следующие виды:

• фракционное введение химиотерапевтического препарата (химиотерапия цена за 1 курс);
• инфузионное введение химиотерапевтического препарата;
• дозированные инфузии;
• круглосуточные инфузии химиопрепаратами.

Продолжительность лечения

Химиотерапия осуществляется обычно внутривенно. Средняя продолжительность лечения – 2-3 недели.

Онкология легких – лечение внутривенное, продолжительность – 2,3,4 недели.

Онкология матки. Применяются сочетания Таксола, Доксорубицина, Карбоплатина, Цисплатина.

Как правило, используются 2 и более препаратов.

Онкология яичников. Целесообразно использовать препараты платины в комбинации с Паклитакселом, Доцетакселом. Подразумевает внутривенное введение.

Онкология желудка. Препараты могут применяться перорально или внутривенно. Продолжительность цикла лечения может составлять 14,21,28 дней.

Если проводится за границей химиотерапия, стоимость будет выше. Например, стоимость химиотерапии в Германии примерно следующая:

• опухоль соединительной ткани при 7дневном пребывании в клинике при высокосложной терапии – от 6 до 12 тысяч евро;
• при локальной химиотерапии – от 4 до 7,5 тысяч евро;
• средне-сложная химиотерапия – 4,5-7,5 тысяч евро.

При этом нужно прибавить затраты на дорогу.

Стоимость химиотерапии будет зависеть, в том числе и от того, на какой стадии находится заболевание. Если опухоль по размеру небольшая и не успела сформировать метастазы, лечение пройдет легче и быстрее. Как и в любом другом заболевании при раке очень важно как можно скорее обнаружить новообразование и безотлагательно принять меры. Не следует откладывать лечение, при выявлении новообразования необходимо сразу записаться на прием к онкологу.

Catad_tema Онкология - статьи

Параплатин: В чем преимущества производных платины второго поколения?

Онкология

Составление: С.А.Тюляндин

Онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Этот документ разработан, чтобы ответить на ожидаемые вопросы врачей в отношении онкологических препаратов Бристол-Майерс Сквибб.
Мнения, выраженные в данной статье, являются частными взглядами автора и не предназначены для представления официальной позиции Бристол-Майерс Сквибб.
Часть информации, содержащейся в брошюре, может отличаться от рекомендованных Бристол-Майерс Сквибб дозировок, показаний и способов введения. В связи с этим, за полной информацией обращайтесь к инструкции по применению препарата.

Подробную информацию о противоопухолевых препаратах Бристол-Майерс Сквибб вы можете получить в Российском Представительстве Компании.

Значение производных платины

Наиболее эффективные препараты при лечении:

• немелкоклеточного рака легкого;
• мелкоклеточного рака легкого;
• плоскоклеточного рака различных локализаций (рак головы и шеи, пищевода, шейки матки);
• рака яичника;
• опухолей яичника;
• остеогенной саркомы.

Сегодня трудно представить себе лечение многих злокачественных новобразований без производных платины. Появление цисплатина и параплатина во многом изменило наше представление о возможностях химиотерапии солидных опухолей. Комбинации с включением цисплатина позволили излечивать подавлющее большинство больных диссеминированными герминогенными опухолями яичка. При других опухолях, перечисленных выше, использование производных платины улучшило прогноз заболевания, увеличив число ремиссий и продолжительность жизни больных.

Для чего нужны препараты аналоги?

• повышение противоопухолевой активности
• расширение спектра действия
• снижение токсичности
• уменьшение стоимости лечения

Появление препарата второго поколения в идеале преследует несколько целей. В первую очередь, с каждым новым лекарством связывают надежду на возможность повышения как непосредственного противоопухолевого эффекта, так и улучшения отдаленных результатов. Желательно, чтобы к новому препарату было чувствительно как можно больше опухолей, т.е. он имел более широкий спектр. Важно, чтобы препарат-последователь обладал меньшей токсичностью в сравнении с предшедственником и сокращал расходы на проведение лечения. Трудно расчитывать, что новый препарат будет обладать всеми вышеперечисленными достоинствами, но даже наличие одного или двух из них является веским основанием для внедрения его в клиническую практику.
Рассмотрим с этих позиций два производных платины, имеющихся в распоряжении онкологов: цисплатин, препарат первого поколения, и параплатин - производное платины второго поколения.

Цисплатин и параплатин одинаково эффективны при лечении:

• немелкоклеточного рака легкого
• мелкоклеточного рака легкого
• рака яичника

Цисплатин и параплатин обладают одинаковой противоопухолевой активностью в отношении рака легкого и яичников.

Цисплатин и параплатин одинаково эффективны при раке яичника

Исследование SWOG - Alberts D. 1992
Исследование NCIC - Swenerton К. 1992

Комбинация цисплатин-циклофосфан и параплатин-циклофосфан одинаково эффективны при лечении больных раком яичника III-IV стадии по данным исследования Юго-Восточной Онкологической Группы (SWOG) и Национального института рака Канады (NCIC). Объективный эффект составил 50-57% и 59-61% соответственно при равной продолжительности жизни.

Цисплатин параплатин одинаково эффективны при мелкоклеточном раке легкого

Bunn Р.1992

Одинаковая противоопухолевая активность комбинаций цисплатин - этопозид и параплатин - этопозид зарегистрирована при мелкоклеточном раке легкого. При этом комбинация с включением параплатина обладает меньшей токсичностью.

Цисплатин и параплатин одинаково эффективны при немелкоклеточном раке легкого

Klastersky J. 1990

Аналогичные результаты, правда более скромные с точки зрения противоопухолевой активности, были получены при лечении больных немелкоклеточным раком легкого.

Сравнение противоопухолевой активности производных платины

Цисплатин и параплатин одинаково эффективны при использовании эквивалентных доз

Цисплатин и параплатин могут быть одинаково эффективны при соблюдении эквивалентности доз двух препаратов: доза цисплатина 100 мг/м 2 соответствует параплатину в дозе 400 мг/м 2 .

Замена цисплатина на параплатин снижает эффективность лечения больных:

• герминогенными опухолями яичка или яичников
• плоскоклеточным раком головы и шеи

Проведенные рандомизированные исследования свидетельствуют о нецелесообразности замены цисплатина на параплатин при проведении комбинированной химиотерапии у больных герминогенными опухолями и плоскоклеточным раком головы и шеи.

Сравнение спектра противоопухолевого действия

Цисплатин и параплатин обладают одинаковым спектром противоопухолевого действия

Параплатин - один из наиболее популярных препаратов при проведении высокодозной химиотерапии с последующим восстановлением костномозгового кроветворения

Цисплатин и параплатин обладают одинаковым спектром противоопухолевого действия. Можно отметить, что в отличие от цисплатина, параплатин является одним из наиболее популярных препаратов при проведении высокодозной химиотерапии с последующим восстановлением костномозгового кроветворения.

Показания к замене цисплатина на параплатин

• сниженная функция почек или высокий риск нефротоксичности
• признаки нейротоксичности или высокий риск ее развития
• тяжелая тошнота и рвота при использовании цисплатина
• общее плохое состояние пациента
• необходимость проведения лечения амбулаторно

Существуют конкретные клинические ситуации, когда целесообразна замена цисплатина на менее токсичный параплатин. Серьезная нефро- и нейротоксичность цисплатина заставляет использовать параплатин у больных с нарушенной функцией почек или наличием признаков нейротоксичности. У больных с тяжелой тошнотой и рвотой, несмотря на применение современных антиэметиков, после назначения цисплатина применение параплатина в значительной мере ослабит проявление этого осложнения. Лучшая переносимость параплатина делает предпочтительным его использование у ослабленных пациентов. Параплатин обладает важным преимуществом перед цисплатином - возможностью проведения лечения в амбулаторных условиях. С точки зрения токсичности, параплатин обладает гораздо лучшей переносимостью по сравнению с цисплатином. Умеренную тошноту и рвоту испытывают 65% больных, получающих параплатин, в то время как после назначения цисплатина у всех больных наблюдается тошнота и рвота, нередко тяжелого характера. Параплатин, в отличие от цисплатина, не обладает нефротоксичностью и не требует проведения форсированного диуреза. Параплатин практически не обладает нейро- и ототоксичностью. В то же время параплатин в большей степени оказывает миелосупрессивное действие, угнетая как гранулоцитарный, так итромбоцитарный ростки кроветворения.

Сравнение токсичности производных платины

Wiltshow E. 1985

В данной таблице приведено сравнение частоты различных осложнений при применении цисплатина и параплатина у больных распространенным раком яичников. В этом исследовании функция почек оценивалась по уровню почечной фильтрации радиоактивно меченной EDTA. Снижение почечной фильтрации значительно чаще наблюдали при назначении цисплатина. Лечение параплатином реже сопровождалось развитием рвоты, периферической нейропатии, снижением слуха, анемией, в то время как лейкопения и тромбоцитопения были более частыми осложнениями по сравнению с цисплатином.

Стоимость лечения

Более высокая токсичность цисплатина отражается на стоимости лечения, так как требует пребывания в стационаре, проведения гидратации и постгидратации, назначения антиэметиков, как правило в течение нескольких дней, осуществления контроля за состоянием функции почек после введения препарата.

Стоимость лечения

Calvert A.H. 1991

Назначение параплатина вместо цисплатина уменьшает стоимость курса лечения, как в Великобритании, так и в США, несмотря на то, что цена самого параплатина значительно выше, чем цисплатина. Разница в стоимости лечения в этих двух странах объясняется более высокой стоимостью пребывания в стационаре в США.

Параплатин: расчет дозы

• площадь тела
• функция почек, так как препарат выделяется почками

Успешное применение того или иного лекарства во многом зависит от правильности выбора дозы. Согласно официальным рекомендациям фирмы-производителя, расчет дозы параплатина производится с учетом площади поверхности тела больного и функционального состояния почек, характеризующегося величиной клиренса креатинина. Доза параплатина уменьшается при снижении клиренса креатинина, а при величине последнего менее 15 мл/час введение препарата противопоказано.

Клиренс креатинина (проба Реберга)

концентрация креатинина в моче

/

концентрация креатинина в сыворотке

х

минутный диурез

=

клиренс креатинина

(показатель клубочковой фильтрации)

Уместно напомнить, что клиренс креатинина определяется при помощи пробы Реберга. Для этого больной собирает суточную мочу. Определяется минутный диурез путем деления суточного объема мочи на время сбора мочи в минутах. После этого определяется концентрация креатинина в собраной суточной моче и сыворотке крови. Результат деления этих величин умножают на минутный диурез, что, в конечном итоге, дает цифру клиренса креатинина, важного показателя уровня клубочковой фильтрации.

Клиренса креатинина (формула Коккрофта)

К х (140 - возраст) х вес в кг

/

креатинин сыворотки

К = 1,05 для женщин

К = 1,23 для мужчин

Cockroft & Gault 1976

Клиренс креатинина можно определить также при помощи формулы Коккрофта, зная концентрацию сывороточного креатинина, возраст, вес и пол пациента. Это более удобный, быстрый и, как показали специальные исследования, достаточно точный метод определения клиренса.

Параплатин: расчет дозы

снижение функции почек

удлинение жизни препарата в крови

увеличение времени воздействия препарата на костный мозг

лейкотромбоцитопения

Для чего важно правильно оценить функциональное состояние почек при введении параплатина? Снижение уровня почечной фильтрации увеличивает продолжительность циркуляции параплатина в крови, увеличивая тем самым время воздействия препарата на костный мозг. Следствием этого является усиление гематологической токсичности, проявляющейся развитием лейкотромбоцитопении.

AUC (мг мин/мл) = С мг/мл х t мин

Для реализации противоопухолевого эффекта необходимо создать определенную концентрацию препарата в крови на определенное время. На этом рисунке показано, что происходит с параплатином при его внутривенном введении. Кривая концентрации сначала повышается, а затем, по мере выделения препарата почками снижается. Площадь под кривой или AUC (английская аббревиатура Area Under the Curve) является производным концентрации препарата в крови в течение конкретного отрезка времени. При равной функциональной способности почек AUC будет больше у пациента, получившего большую дозу. При введении одинаковых доз препарата большая AUC будет получена у больных с нарушенной выделительной функцией почек.

Особенности фармакокинетики параплатина: площадь под кривой (AUC)

Определено, что AUC = 5-7,5 мг х мин/мл оптимальна с точки зрения противоопухолевой активности и токсичности

Величина AUC напрямую зависит от разовой дозы параплатина и функции состояния почек. Кроме того, величина AUC коррелирует с противоопухолевой активностью и токсичностью препарата. Чем больше величина AUC, тем выраженнее противоопухолевый эффект препарата, в частности, у больных герминогенными опухолями яичка. Вместе с тем, повышение AUC лимитируется развитием гематологической токсичности. Было определено, что оптимальным с точки зрения эффективности и токсичности, является величина AUC в диапазоне 5-7.5 мг x мл/мин. На основании этих данных был разработан другой способ расчета дозы параплатина, учитывающий желаемую величину AUC и функциональное состояние почек больного.

Параплатин: расчет дозы

Формула Калверта

Доза параплатина (мг) = AUC х (GRF + 25)
GRF - скорость клубочковой фильтрации

Доза параплатина (мг) = AUC х (Клиренс креатинина + 25)

Доктор Калверт из Великобритании предложил формулу для расчета разовой дозы параплатина, в которой величина желаемой AUC умножается на сумму скорости клубочковой фильтрации (GRF) плюс 25. Первоначально скорость клубочковой фильтрации определялась радиоизотопным методом. Сейчас признано возможным в формуле Калверта вместо скорости клубочковой фильтрации использовать показатель клиренса креатинина, определенного либо с помощью пробы Реберга, либо рассчитанного по формуле Коккрофта. Важно помнить, что по формуле Калверта доза параплатина рассчитывается в мг, а не в мг/м 2 .

Параплатин: расчет дозы по формуле Калверта

Доза параплатина, рассчитанная с учетом AUC, в большей степени коррелирует с противоопухолевым и токсическим эффектами препарата по сравнению с эмпирической (мг/м 2).

Проведенные клинические исследования показали, что доза параплатина, рассчитанная с учетом AUC, в большей степени коррелирует с противоопухолевым и токсическим эффектами препарата по сравнению с эмпирической (мг/м 2). Таким образом рассчитывая дозу параплатина по формуле Калверта, Вы достигаете индивидуального подбора дозы, оптимальной для конкретного больного с точки зрения противоопухолевой эффективности и токсичности.

Параплатин: в чем преимущества производных платины второго поколения?

• равная проттивоопухолевая активность
• одинаковый спектр противоопухолевой активности
• меньшая токсичность
• меньшая стоимость лечения
• возможность определения дозы на основании ключевых фармакокинетических параметров

Можно сказать, что параплатин при равных с цисплатином противоопухолевой активности и спектре действия обладает меньшей токсичностью и снижает затраты на проведение лечения. Важным преимуществом является возможность определения дозы на основании ключевых фармакокинетических параметров.

Содержание

Одним из ведущих направлений в лечении рака является химиотерапия. Чаще в отношении пациентов проводится полихимиотерапия, при которой вводятся сразу несколько препаратов. Химиотерапия используется как основное лечение или дополнение к хирургическому и лучевому методам.

Что такое химиотерапия

Современные препараты от рака разрушают пораженные клетки, останавливают их рост и препятствуют возникновению новых. Химиотерапия переносится тяжело, после каждого курса пациент нуждается в реабилитации. Ее побочными эффектами являются рвота, тошнота, выпадение волос, снижение массы тела, ухудшение иммунитета, усталость, нарушение свертываемости курса.

Лечение делится на цитостатическое (замедляет размножение опухолевых клеток) и цитотоксическое (убивает пораженные клетки, опухоль некротизируется).

Виды химиопрепаратов

Во время лечения онкологических заболеваний используются группы препаратов:

1. Алкилирующие агенты – разрушают белки, ответственные за формирование ДНК раковых клеток. В состав часто входит циклофосфамид.
2. Препараты платины – токсичны, разрушают ДНК опухоли.
3. Антрациклины – образуют свободные радикалы, повреждающие больные клетки, содержат даунорубицин.
4. Таксаны – нарушают процесс деления раковых клеток, содержат паклитаксел.
5. Винкаалкалоиды – разрушают цитоскелет раковых клеток, приводят к их гибели. Это мягкий способ химиотерапии. В состав средств входят винбластин, винкристин.
6. Антиметаболиты – служат важной группой химиотерапии. Они встраиваются в генетический клеточный аппарат, уничтожают раковую структуру. В группу входят Метотрексат, Гемцитабин, Гемзар, Флударабин, Кладрибин, 5-фторурацил. Их побочными эффектами являются подавление костного мозга, интоксикации, судороги кома. Для их предотвращения назначается Тимидин.

Специалисты выбирают для пациентов таргетную химиотерапию, которая распознает мутировавшие клеточные структуры и уничтожает их прицельно, без поражения здоровых тканей. Препараты последнего поколения малотоксичны, поэтому разрешены при раковой кахексии.

Популярностью пользуется схема с использованием препаратов для химиотерапии Кселод и Оксалиплатин. Сочетание успешно применяется для лечения колоректального, метастазирующего кишечного, желудочного и рака молочной железы. При добавлении к схеме Авастина повышаются показатели выживаемости, онкопатология перестает прогрессировать.

Механизм действия химиотерапевтических препаратов

Каждая группа лекарств воздействует на разные фазы клеточных процессов и жизненных циклов опухоли, поэтому их так много.

Все препараты эффективны только в отношении активно делящихся клеток и не воздействуют на структуры в состоянии покоя.

Устойчивость злокачественной опухоли к воздействию химиотерапевтических лекарств зависит от количества клеточных структур, пребывающих в спящей фазе.

Антибиотики от рака

Эта группа препаратов не связана с общеизвестными антибиотиками. Механизм их работы заключается в замедлении генного деления онкоклеток. Антибиотики влияют на разные клеточные фазы, но имеют много побочных действий. Самым опасным является токсическое воздействие на легкие из-за образования свободных радикалов. Самые известные препараты для химиотерапии:

• Адриамицин – 30000 рублей за 25 мл.
• Блеомицин – 2500 рублей за флакон 15 единиц.

Алкилирующие агенты

Принцип действия препаратов группы основан на образовании ковалентных связей с ДНК-цепью. Средства вызывают ошибку в процессах считывания генетической информации, что подавляет образование белков. В организме есть глутатионовая система – естественный иммунитет от агентов, поэтому их эффективность при повышенном содержании глутатиона будет низкой.

Вследствие приема алкилирующих агентов повышается вероятность возникновения вторичного рака, лейкемии. Препараты для химиотерапии содержат нитрозомочевину:

• Циклофосфамид – 3000 р. за флакон;
• Ифосфамид – 3500 р. за флакон;
• Эмбихин – 7200 р. за флакон;
• Хлорамбуцил – 4000 р. за 25 таблеток;
• Бусульфан – 15000 р. за 25 таблеток;
• Прокарбазин – 6500 р. за 50 капсул.

Антрациклины

В составе средств группы присутствует специфическое кольцо, которое взаимодействует с ДНК раковых клеток. Компоненты лекарств подавляют химические реакции, образуют свободные радикалы, повреждающие структурную основу опухоли. Эффективность средств высокая, но они часто приводят к побочным эффектам, токсичности для сердечной мышцы. Представители группы:

• Адрибластин – 1500 рублей за флакон;
• Рубомицин – 1700 рублей за флакон;
• Доксорубицин – 1000 рублей за 25 мл.

Винкаалкалоиды

Эти противоопухолевые препараты имеют растительное происхождение, содержат экстракт листьев барвинка. Компоненты состава связывают специфический белок тубулин, из которого формируется цитоскелет. Последний нужен клеткам на любой фазе роста. Поэтому его разрушение ведет к нарушению хромосомного перемещения при делении и уничтожению.

Злокачественно-аномальные структуры более чувствительны к винкаалкалоидам, чем нормальные клетки. В качестве побочных эффектов препаратов заявлена нейротоксичность. Известные средства:

• Виндезин – 22500 рублей за флакон;
• Винорелбин – 4000 рублей за 5 мл;
• Винкристин – 500 рублей за 2 мл;
• Винбластин – 13000 рублей за 10 ампул.

Платиновые препараты

Токсичный тяжелый металл платина действует аналогично алкилирующим агентам. После проникновения в организм, препараты на его основе взаимодействуют с ДНК злокачественных клеток, разрушают их, приводят к гибели. Средства эффективны, но крайне токсичны, могут вызывать повреждения почек, невропатии. Популярные лекарства:

• Цисплатин – 1000 р. за 100 мл;
• Карбоплатин – 600 р. за 5 мл;
• Оксалиплатин – 1500 р. за 10 мл.

Таксаны

Эти медикаменты воздействуют на микротрубочки клетки, что нарушает процессы клеточного деления, опухоль погибает. Таксаны отличаются широким спектром применения, используются при раке легких, молочных желез, простаты, пищевода, желчного пузыря, яичников, желудка. Побочным эффектом средств является снижение количества кровяных клеток, лейкемия. Препараты группы:

• Доцетаксел – 750 рублей за 1 мл;
• Паклитаксел – 500 рублей за 5 мл.

Цитостатики

Химиотерапевтические средства из группы цитостатиков обладают комбинированным действием. К ним относятся кортикостероиды, которые применяются для лечения рака. Минусом средств являются выраженные побочные эффекты, угнетение костномозгового кроветворения. Представители группы:

• Дакарбазин – 300 р. за флакон;
• Прокарбазин – 6500 р. за 50 капсул;
• Гидроксимочевина – 4500 р. за 100 капсул;
• Капецитабин – 9000 р. за 120 капсул;
• Таксол – 4500 р. за флакон.

Лекарства для химиотерапии нового поколения

Противораковые препараты нового поколения обладают выраженным терапевтическим эффектом, меньшим количеством токсичных реакций. К ним относятся:

• Авастин – 20000 рублей за 4 мл;
• Талидомид – 15000 рублей за 30 таблеток;
• Зомета – 9000 рублей за 5 мл;
• Гливек – 25000 рублей за 30 таблеток;
• Фемара – 2500 рублей за 30 таблеток;
• Сандостатин – 2500 рублей за 5 мл.

Как уменьшить выраженность побочных эффектов

Химиотерапия всегда сопровождается побочными эффектами. Самыми известными, по отзывам, являются анемия, тошнота, облысение, ломкость ногтей, нарушение вкуса, аппетита, желудочно-кишечные расстройства, задержка жидкости, недержание мочи, грибок. Справиться с ними помогут специальные препараты:

	Препарат	Цена, рублей
Средства от тошноты, вызванной накоплением токсинов при распаде опухоли	Домперидон	200 - 30 таблеток
		125 - 50 таблеток
	Дексаметазон	20 - 10 таблеток
	Метоклопрамид	40 - 56 таблеток
	суппозитории Китрил
Противорвотные средства, устраняют последствия приема Цисплатина	Трописетрон
	Галоперидол
Противоязвенные средства, защищают желудок от побочных действий токсических медикаментов		330 - 30 капсул
Гепатопротекторы – защищают печень, нормализуют метаболизм, стимулируют восстановление гепатоцитов		2000 - 20 таблеток

Витамины нужны для улучшения самочувствия и нормализации работы организма. Во время химиотерапии запрещен прием БАД, поэтому получать витамины надо из пищи или обогащать ими продукты питания. Полезны витамины Е, С, А, D. Они помогают ускорить восстановление клеток печени и прочих пораженных органов, стимулируют иммунитет, обеспечивают защиту организма от вирусов и инфекций бактериальной природы.

Восстановление после химиотерапии

Во время лечения рака страдают все органы и системы, но особенно печень, желудочно-кишечный тракт, почки, костный мозг. Для восстановления нормальной работы организма требуется реабилитация. Ее проводят специальными препаратами:

1. Энтеросорбенты – ускоряют вывод токсинов, избавляют от интоксикации, которая всегда развивается в процессе распада опухолевых клеток. Используются Полисорб, Энтеросгель.
2. Средства для повышения лейкоцитов – устраняют последствия угнетения кроветворения, увеличивают количество кровяных клеток, улучшают показатели гемопоэза. Назначаются Имунофал, Полиоксидоний, Батилол, Лейкоген, Цефарансин, Метилурацил. При их неэффективности показано переливание крови.
3. Гепатопротекторы – восстанавливают структуру печеночных тканей, помогают ускорить выведение токсинов и ядов, которые образуются в процессе распада оухоли. Это Гепамин, Гепастерил, Сирепар, Эрбисол, Гепадиф, Эссенциале Форте.
4. Биоактивные иммуномодуляторы – восстанавливают иммунную систему, предотвращают бактериальные, грибковые, воспалительные процессы, некротические очаги, тромбозы, сепсис, кровотечение. Препараты группы: Антиокс, Биск, Нутримакс, Урсул.

Видео

Нашли в тексте ошибку?
Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

Химиотерапия – это методика лечения опухолевых заболеваний, предполагающая использование специальных лекарственных средств, подавляющих активное размножение опухолевых клеток. Препараты для химиотерапии на данный момент представлены множеством лекарственных групп, каждая из которых имеет высокую и доказанную эффективность в лечении злокачественных новообразований.

Классификация препаратов для химиотерапии

Препараты, использующиеся для химиотерапии, делятся на несколько групп в зависимости от того, на какие клетки они воздействуют. Как известно, каждая клетка в организме проходит через цикл, состоящий из роста, накопления питательных веществ и размножения.

Практически постоянно находятся в состоянии деления, за счет этого новообразование так быстро растет. Лекарства, используемые для предотвращения данного процесса, делятся на:

1. Препараты, воздействующие на клетки во всех стадиях цикла.
2. Средства, избирательно воздействующие на одну из фаз клеточного цикла.

Некоторые препараты имеют другой механизм действия, который не связан с процессами роста и размножения опухолевых клеток.

Самые эффективные препараты для химиотерапии

Противоопухолевым эффектом обладают препараты, относящиеся к нескольким группам. Несмотря на разницу в составе и строении, все они эффективно борются с прогрессированием заболевания.

Алкилирующие препараты

Алкилирующие агенты являются одним из самых первых средств химиотерапии, разработанных для лечения рака, однако и по сей день они не утратили своей эффективности. Средства данной группы попадают в организм пациента и связывают ДНК патогенных клеток с помощью ковалентных связей. За счет этого в них формируются ошибки считывания, и белки, необходимые для нормального функционирования, не синтезируются. Кроме того, невозможна нормальная репликация – удвоение ДНК, лежащее в основе размножения клетки. Такое влияние приводит к тому, что алкилирующие агенты запускают процесс гибели опухолевых клеток – апоптоз. Они относятся к лекарствам, не зависящим от фазы клеточного цикла, то есть увеличение используемой дозы препарата даст пропорциональное увеличение числа погибших опухолевых клеток.

К группе алкилирующих препаратов относятся несколько подгрупп лекарственных средств:

1. Азотистые иприты (“Мелфалан”, “Мехлорэтамин”, “Циклофосфамид”, “Ифосфамид”, “Хлорамбуцил”);
2. Нитрозомочевины (“Фотемустин”, “Ломустин”, “Метилмочевина”, “Семустин”);
3. Тетразины (“Метазоламид”, “Дакарбазин”);
4. Азиридины (“Митомицин”).

Отдельно выделяют группу неклассических алкилирующих препаратов, в которую входят “Гексаметилмеламин” и “Прокарбазин”.

Антиметаболиты

Антиметаболиты – это специфические вещества, которые тормозят выработку нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) в опухолевых клетках. Их активные компоненты имеют строение, аналогичное «строительным блокам» ДНК и РНК – нуклеотидам.

Эти вещества внедряются в клетку и соединяются с ферментами, которые участвуют в синтезе нуклеиновых кислот. Из-за их недостатка клетка не может делиться и со временем погибает. Несмотря на то, что в целом механизм работы антиметаболитов похож на принцип действия алкилирующих агентов, у них имеется одно значительное отличие.

Препараты из группы антиметаболитов напрямую зависят от того, на какой стадии клеточного цикла находится ткань опухоли. Они эффективны только во время синтеза ДНК и практически не оказывают действия в другое время. Таким образом, увеличение дозы препарата не даст пропорционального увеличения гибели клеток новообразования.

К группе антиметаболитов относятся:

1. Антифолаты (“Пеметрексед”, “Метотрексат”);
2. Фторпиримидины (“Капецитабин”, “Фторурацил”);
3. Аналоги дезоксинуклеотида (“Децитабин”, “Цитарабин”, “Флударабин”, “Гемцитабин”, “Видаза”, “Неларабин”, “Пентостатин”);
4. Тиопурины (“Меркаптопурин”, “Тиогуанин”).

Данные препараты являются одними из самых дешевых средств для лечения рака.

Антимикротубулиновые лекарственные средства

Антимикротубулиновые (антимикротрубочковые) препараты представляют собой лекарства, изготовленные из растительного сырья. Их механизм действия основывается на торможении синтеза одного из важных компонентов в делении клеток – микротрубочек, или микрофиламентов.

Микротрубочки – это длинные цилиндрические компоненты клетки, которые участвуют в «растаскивании» органоидов клетки во время ее размножения. Они образуют так называемое веретено деления, без которого процесс удвоения клетки невозможен.

Компоненты, входящие в состав антимикротрубочковых препаратов, препятствуют синтезу белка-тубулина, из которых затем строятся микрофиламенты. Таков принцип работы лекарственных средств, изготовленных из алкалоидов растения Барвинка (“Винбластин”, “Винкристин”). Разработаны также полусинтетические аналоги данных препаратов (“Винфлунин”, “Винорелбин”, “Виндезин”).

К группе антимикротубулиновых средств относятся также таксаны. Эти средства имеют немного другой механизм действия: они предотвращают разборку веретена деления в клетке, не давая ей завершить процесс размножения. Эти лекарства также имеют растительную природу. Они изготавливаются из тихоокеанского или ягодного тиса. К таксанам относятся:

1. “Паклитаксел”;
2. “Подофиллотоксин”;
3. “Тенипозид”;
4. “Этопозид”.

Антикатаболические препараты также обладают специфичностью к одной фазе клеточного цикла опухолевой клетки, в частности, они работают только во время их размножения.

Ингибиторы топоизомеразы

К ингибиторам топоизомеразы относятся лекарства, которые тормозят работу специальных ферментов – топоизомеразы 1 и 2 типа. Данные белки участвуют в удвоении нуклеиновых кислот в опухолевых клетка. Как известно, ДНК представляет собой двойную цепочку. Для того, чтобы снять с нее копию, она должна раскрутиться.

Чтобы данный процесс проходил правильно, без нарушений и разрывов, нужны ферменты топоизомеразы. Ингибирующие их препараты препятствуют их связыванию с молекулой ДНК и мешают нормальному удвоению нуклеиновой кислоты. Благодаря этому репликация не может завершиться, и размножение становится невозможным.

К ингибиторам топоизомераз относятся следующие химиотерапевтические препараты:

1. “Тенипозид”;
2. “Митоксантрон”;
3. “Этопозид”;
4. “Доксорубицин”;
5. “Акларубицин”;
6. “Марборан”;
7. “Новобиоцин”.

Эти препараты имеют высокую эффективность в лечении злокачественных новообразований.

Препараты для химиотерапии на основе платины

Наиболее эффективными препаратами в борьбе с раком считаются лекарственные средства, содержащие в своем составе платину. Они имеют высокую противоопухолевую активность.

Их действие основано на «сшивании» близлежащих пар нуклеотидов гуанина в ДНК. За счет этого нарушается нормальное строение нуклеиновых кислот, и дальнейшее размножение клетки становится невозможным. Нарушение в строении ДНК запускает процесс апоптоза – неконтролируемой гибели опухолевой ткани.

К основным препаратам платины относятся:

1. “Платин”;
2. “Карбоплатин”;
3. “Цисплатин”.

Цены и аналоги

Цена на химиотерапию складывается не только из стоимости самого лекарственного препарата, но и из цен на пребывание пациента в стационаре, стоимости дополнительных услуг и прочих затрат на лечение.

Стоимость на химиотерапевтические препараты варьирует в значительных пределах – от нескольких тысяч до целого миллиона. Наиболее дорогостоящими средствами являются новые лекарства из групп виналкалоидов и атрациклинов.

В целом, несмотря на государственную поддержку, химиотерапия обходится пациенту очень дорого. Поэтому важно стараться использовать препараты-дженерики. Они представляют собой аналоги оригинальных лекарств, продающиеся по более низкой цене. Различие только в стране, в которой производится средство, а также в его названии.

Например, “Цисплатин” – это препарат платины 1 поколения, а “Параплатин” – 2 поколения. Стоимость дженерика примерно в 4 раза ниже, чем оригинального лекарства. Кроме того, у “Параплатина” значительно меньше токсичность, а значит, и меньше побочных явлений. Поэтому пациентам гораздо выгоднее приобрести “Параплатин”, который является эффективным и дешевым средством для лечения рака.

В целом, химиотерапия – это один из самых основных методов лечения злокачественных новообразований. Препараты для химиотерапии должны обладать минимумом побочных эффектов и максимумом эффективности.

Catad_tema Опухоли женской половой системы - статьи

Химиотерапия паклитакселом в сочетании с препаратом платины по сравнению с обычной химиотерапией препаратом платины у женщин с рецидивом рака яичников: испытание ICON4/AGO-OVAR-2.2

Участники испытаний ICON и AGO*

РЕЗЮМЕ

История вопроса .

Несмотря на успехи в лечении рака яичников, у большинства больных в пределах трех лет после постановки диагноза развивается рецидив заболевания. Единого мнения относительно лечения второй линии в случае рецидива в настоящее время нет. Мы провели оценку комбинации паклитаксела с препаратом платины в качестве схемы для такого лечения.

Методы .

В параллельных международных многоцентровых рандомизированных испытаниях с января 1996 по март 2002 г.г. из 119 больниц пяти стран в испытание было включено 802 больных с рецидивом чувствительного к препаратам платины рака яичников. Рецидив у больных произошел после шестимесячного периода, в течение которого лечение им не проводили. Эти больные были рандомизированы на химиотерапию комбинацией паклитаксел/платина или на обычную химиотерапию препаратом платины. Анализ, за исключением учета токсических эффектов, проводился по отношению ко всем исходно намеченным для лечения больным.

Результаты .

За медианный срок наблюдения, составлявший 42 месяца, скончалось 530 больных. Кривые выживания говорят о преимуществе комбинации паклитаксел/платина (отношение риска 0,82 , р=0,02), что дает абсолютную разницу для выживания за два года, равную 7%, между группой паклитаксел/платина и группой обычного лечения (57 и 50% ), и разницу в медианном выживании, равную 5 месяцам (29 и 24 месяца) . У 717 больных отмечалась прогрессия заболевания или они скончались. Кривые выживаемости в отсутствие прогрессии заболевания обнаруживают различие в пользу комбинации паклитаксел/платина (отношение риска 0,76 , р=0,0004), что соответствует абсолютной разности для годичного выживания при отсутствии прогрессии, равной 10% (50 и 40% ) и для разности медианной выживаемости в отсутствие прогрессии заболевания, равной 3 месяцам (13 и 10 месяцев ).

Интерпретация .

Комбинация паклитаксел/платина дает лучшую, по сравнению с обычной химиотерапией препаратом платины, общую выживаемость и выживаемость без прогрессии заболевания среди больных с рецидивом чувствительного к препарату платины рака яичников.

Введение

Рак яичников является четвертым по распространенности раком среди женщин, отвечающим (по оценочным данным) за 114 000 летальных исходов во всем мире на 2000 год.1 Лечение этого заболевания на протяжении последних тридцати лет улучшилось за счет успехов в проведении хирургической операции и химиотерапии на основе препаратов платины, однако у большинства женщин с раком яичников развивается рецидив, и они умирают в пределах пяти лет.

Единое мнение относительно оптимального лечения второй линии при рецидиве заболевания отсутствует, несмотря на несколько имеющихся препаратов. Лечение первой линии осуществляют путем химиотерапии, основанной на препаратах платины, причем все чаще используют карбоплатин (в комбинации с таксаном или без него), а не цисплатин, поскольку карбоплатин обладает меньшей токсичностью при одинаковой активности.2,3 При рецидиве заболевания вероятность ответа на повторную химиотерапию, основанную на препарате платины, зависит от длительности периода, в течение которого препарат платины не применялся.4 Когда такой период превышает шесть месяцев, многие клиницисты предпочитают повторное лечение больных препаратом платины с использованием ранее применявшегося препарата или переводя больную с карбоплатина на цисплатин или наоборот. Женщины, заболевание которых прогрессировало в условиях исходного лечения препаратом платины, а также те, у которых рецидив развивается в пределах шести месяцев после исходного лечения препаратом платины, редко отвечают на продолжение лечения препаратом платины и считаются имеющими заболевание, резистентное к платине. Для таких больных в качестве активного лекарственного препарата и был впервые предложен паклитаксел.5 Этот препарат обычно хорошо переносится, наиболее частыми побочными эффектами являются алопеция, миелосупрессия и нейропатии.

У большинства больных заболевание не является резистентным к платине, однако в пределах шести месяцев или более длительного срока после лечения первой линии у них развивается рецидив.6 Неясно, будет ли применение такого препарата, как паклитаксел, обладающего иным механизмом действия, чем препараты платины, полезным для этих больных (при использовании в сочетании с платиной) в большей степени, чем повторение обычной схемы химиотерапии на основе платины. В исследованиях на больных с рецидивами заболевания, чувствительного к платине, после применения комбинации карбоплатин/паклитаксел ответ составлял до 90%.7,8 Однако нам неизвестны какие-либо проводившиеся ранее рандомизированные испытания по сравнению комбинации паклитаксел/платина и обычной химиотерапии на основе платины у больных с раком яичников, дающих рецидив через шесть или более месяцев после химиотерапии. В рандомизированных испытаниях ICON4 и AGO-OVAR-2.2 мы поставили вопрос об эффективности комбинации паклитаксел/платина у больных с ранее леченым раком яичников. Наша задача заключалась в том, чтобы выяснить, следует ли добавлять паклитаксел к препарату платины для лечения больных с заболеванием, чувствительным к платине, и которых в противном случае лечили бы обычными схемами на основе препарата платины.

Больные и методы

Испытания ICON4 и AGO-OVAR-2.2 проводились как параллельные испытания.

Испытание ICON4 координировалось Институтом Марио Негри (Милан, Италия) (IRFMN) и Отделом клинических испытаний Совета по медицинским исследованиям (Лондон, Великобритания) (MRC CTU). Испытание AGO-OVAR- 2.2 координировалось AGO (Карлсруэ, Германия).

Больные

Больных набирали в испытание в период с января 1996 года по март 2002 года из 119 больниц в пяти странах. Больных направляли на один из трех протоколов; один из них был координирован MRC CTU для больниц Великобритании, Норвегии и Швейцарии; один был координирован IRFMN для Италии, и один проводился под эгидой AGO. Критерии для включения больных в испытание были следующими: рецидивировавший эпителиальный рак яичников, требовавший химиотерапии; ранее проводившаяся химиотерапия с использованием препарата платины; отсутствие лечения в течение срока, превышавшего 6 месяцев (>12 месяцев для группы ICON4 в Италии); отсутствие одновременного или возникшего ранее злокачественного заболевания, могущего повлиять на лечение или его результаты; полученное после информирования письменное согласие больной на участие в испытании.

Критерии, которым должны были удовлетворять больные для участия в испытании слегка отличались для трех протоколов. По протоколу MRC CTU больным в прошлом могла проводиться более чем одна линия химиотерапии, в то время как больным, рандомизированным в соответствии с итальянским протоколом AGO, разрешалось иметь только одну предшествовавшую линию химиотерапии. Для больных, рандомизированных в соответствии с итальянскими протоколами, требовалось наличие измеряемой опухоли; это требование отсутствовало для протоколов MRC CTU или AGO. Диагноз рецидива заболевания на момент включения в испытание у 18 больных по протоколу MRC CTU был основан на повышенном уровне СА125. Больные, рандомизированные на протокол AGO, должны были ранее лечиться на схеме цисплатин/паклитаксел или карбоплатин/паклитаксел; в испытании ICON4 требовалось, чтобы больные прошли предшествовавшую химиотерапию препаратом платины с паклитакселом или без него.

Методы

Больных, рандомизировали на обычную химиотерапию препаратом платины или на аналогичную дозу препарата платины с паклитакселом, причем лечение начинали в возможно более короткие сроки после рандомизации. В соответствии со всеми протоколами курсы лечения проводились раз в три недели. В соответствии с протоколом MRC CTU каждой больной следовало провести по крайней мере шесть курсов. По итальянскому протоколу, больным назначалось по крайней мере три курса, а дальнейшие три курса назначались в зависимости от ответа на лечение. По протоколу AGO, больным назначалось, как минимум, шесть курсов и максимум восемь курсов лечения, оценка ответа на лечение проводилась после второго и четвертого курсов. Все препараты вводились внутривенно в первый день каждого из курсов. Дозу карбоплатина определяли с помощью метода площади под кривой (AUC), описанного Кальвертом с соавт.9, и она составляла, как минимум, 5 (СГФ+25) мг, где СГФ представляет собой СГФ, определявшуюся радиоизотопным методом или путем сбора суточной мочи. Если скорость гломерулярной фильтрации определяли по формуле Кокрофта, доза карбоплатина составляла, как минимум, 6 (СГФ+25) мг. Запланированная минимальная доза цисплатина только для больных испытания ICON4 составляла 75 мг/м2 при введении цисплатина в качестве единственного препарата, и 50 мг/м2, когда его вводили в комбинации с другими препаратами. Больные в испытании ICON4, назначенные на лечение комбинацией паклитаксел/платина, должны были получать паклитаксел в дозе 175 мг/м2 путем 3-часового вливания с последующим вливанием карбоплатина или цисплатина в вышеуказанной дозе. Больные в протоколе AGO, назначенные в группу лечения паклитакселом/карбоплатином, должны были получать паклитаксел в дозе 185 мг/м2 в форме 3-часового вливания с последующим вливанием карбоплатина в дозе, указанной выше.

Рандомизацию для трех протоколов проводили независимо. О всех больных собирали одинаковую информацию. Отношение рандомизации между группами лечения составляло 1:1. Для рандомизации, выполнявшейся по телефону или факсу, использовали метод минимизации на компьютере. В двух протоколах испытания ICON4 (MRC CTU и итальянский) стратификация проводилась в отношении одних и тех же факторов, а именно учреждения, возраста больного, последней проводившейся химиотерапии, времени после завершения последней химиотерапии и запланированного лечения препаратом платины. Запланированная схема лечения препаратом платины должна была быть определена до рандомизации. В протоколе AGO стратификацию проводили относительно времени после завершения последней химиотерапии, а также относительно того, проводилась или не проводилась больной вторая операция циторедукции (уменьшения массы опухоли.

Для испытания ICON4 был создан независимый комитет по мониторингу данных и этике, состоявший из двух клиницистов и одного статистика, не связанных с испытанием. Ход испытания и его незакрытые результаты, а также все прочие важные внешние данные рассматривались ориентировочно раз в год на протяжении периода записи больных в испытание. Комитет не следовал заранее определенным статистическим правилам для остановки. Для испытания AGO, комитет по мониторингу данных и этике не создавали, но протокол рецензировался и принимался местными комитетами по этике каждого из участвовавших центров.

Данные, относящиеся к периоду до лечения, собирали во время рандомизации.

Данные о лечении собирали для каждого курса. Данные последующих обследований собирали раз в три месяца на протяжении первых двух лет и раз в шесть месяцев в дальнейшем. Для сбора данных этих обследований мы использовали одностраничный формуляр, содержащий вопросы относительно заболевания, жизненного статуса, симптоматики, побочных эффектов и лечения, после последнего отчета. Все эти данные собирались, проверялись и хранились в электронном виде группами, участвовавшими в испытании.

Данные о качестве жизни собирали для всех больных, лечившихся по протоколу MRC CTU и AGO. Мы использовали анкету о качестве жизни QLQ-C30 (версия 2.0), разработанную Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC). Больные, лечившиеся по протоколу MRC CTU, заполняли анкету исходно, перед каждым курсом лечения по протоколу, а также во время визитов через 6, 9 и 12 месяцев. Больные, получавшие лечение по протоколу AGO, заполняли анкету исходно, перед вторым и третьим курсами лечения по протоколу, в конце лечения по протоколу и раз в три месяца на протяжении года после завершения лечения по протоколу.

Мы выполнили несколько анализов для подгрупп. Критерии для подгрупп включали группу рандомизации, время после завершения последней химиотерапии, число предшествовавших линий химиотерапии, проводившееся ранее лечение таксанами, препарат платины, запланированный для лечения, возраст и функциональный статус.

Статистический анализ

Главным учетным критерием была общая выживаемость; вторичными критериями были выживание без прогрессии заболевания и качество жизни. Когда проводились расчеты размеров исходной выборки, имелись лишь немногочисленные данные относительно исхода рецидивировавшего рака яичников. Мы ожидали, что двухлетняя выживаемость будет составлять около 5% для контрольной группы, а абсолютные различия в выживаемости за два года не будут превышать 5-10%.

Всего мы запланировали для испытания 800 больных, чтобы уверенное выявить абсолютные различия в выживаемости за два года, составляющие 5% (5-10%) с уверенностью 95% при уровне достоверности в 5%; это соответствует отношению риска 0,77. На завершающем заседании 8 февраля 2001 года Комитет по мониторингу данных и этике отметил, что выживание в контрольной группе было значительно более высоким, чем при исходных расчетах уверенности. Двухлетнее выживание в группе, где проводилось обычное лечение, составляло 50%. Поэтому мы пересмотрели этот вопрос. Мы рассчитали, что 800 больных будет достаточно для надежной идентификации абсолютных различий, составляющих 11% для выживаемости за два года (50-61%) с вероятностью 90% при уровне достоверности в 5%, что дает отношение риска, равное 0,71. Поэтому запланированное для испытания число больных осталось без изменений.

Мы сравнили кривые Каплана-Мейера для общей выживаемости и выживаемости без прогрессии заболевания с вариантом лог- рангового критерия Мантел-Кокса при стратификации на три группы рандомизации. Общее выживание определялось как время от момента рандомизации до летального исхода от любой причины; больные, о которых было известно, что они живы на момент анализа, учитывали на момент последнего обследования. Мы определили время выживания без прогрессии заболевания как время от момента рандомизации до первого проявления прогрессии заболевания или летального исхода от любой из причин; больные, о которых было известно, что они живы и не имеют признаков прогрессии заболевания на момент анализа, учитывали на момент проведения последнего обследования. Само по себе повышение концентрации СА125, т.е.

повышение при отсутствии клинических или радиологических признаков прогрессирующего заболевания, не считалось указанием на прогрессию заболевания. Абсолютное преимущество на конкретный момент времени рассчитывалось по выживаемости, оцененной в контрольной группе по Каплану- Мейеру на этот момент времени (выживание в контроле) и отношению риска с использованием следующего выражения: абсолютное преимущество=exp(отношение риска х log[выживание в контроле])- выживание в контроле.

Этот же подход был принят для выживания без прогрессии заболевания. Хотя такой подход косвенно предполагает наличие пропорциональных рисков, он является более предпочтителен чем учет различий между кривыми по Каплану- Мейеру в индивидуальные моменты времени. Мы рассчитывали различия в отношении медиан аналогичным образом, однако, с использованием выражения: разность медиан=(медиана контроля/отношение риска) – медиана контроля. Этот подход исходит из тог, что значения времени выживания имеют приблизительно экспоненциальное распределение.

Мы оценили относительные преимущества химиотерапии препаратами платины для выживания в опытном порядке в подгруппах, определенных на основе группы рандомизации, времени после завершения последней химиотерапии, числа предыдущих линий химиотерапии, предшествовавшего применения таксанов, препарата платины, запланированного для лечения, т.е. карбоплатина или цисплатина, возраста и функционального статуса. Для того, чтобы оценить различия в относительной величине эффекта для различных подгрупп, мы использовали критерий χ2 для взаимодействия или, в тех случаях, когда это было возможно, критерий χ2 для тренда.

Для анализа данных по качеству жизни, как это было рекомендовано, мы использовали пять функциональных шкал (физическую, ролевую, эмоциональную, когнитивную и социальную), девять шкал симптоматики (чувство усталости, тошнота и рвота, боли, одышка, бессонница, потеря аппетита, запор, понос и финансовые трудности), а также общий статус здоровья. С учетом характера рака яичников нас особенно интересовали чувство усталости, тошнота/рвота и болевая симптоматика, а также общее (глобальное) состояние здоровья в качестве общего критерия. Для каждого критерия мы анализировали два набора суммарных статистических параметров: наихудший балл и площадь под кривой за первые шесть месяецв.11 Для анализа использовался непараметрический критерий Манна- Уитни.12 Мы выбрали значение р=0,005 в качестве значения для выявления достоверности (из-за множественных сравнений).

Анализы проводились для всех больных, включенных в испытание (в англоязычной литературе -- критерий "намерение лечить"), за исключением анализа токсических эффектов. Анализы в отношении токсических эффектов ограничивались больными, получившими по крайней мере один курс назначенного лечения. Все значения р являются двусторонними. Анализ был проведен с помощью пакета SAS (версия 8.20).

Роль источника финансирования

Спонсоры испытания не играли роли в планировании испытания, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании отчета.

Результаты

В испытание было включено 802 больных. Длитеьность периода поступления больных в испытание варьировал для трех протоколов: для итальянской группы ICON4 – с января 1996 по март 2002 г.г.; для группы MRC CTU ICON4 – с мая 1996 по март 2002 г.г., и для AGO – с октября 1996 по сентябрь 1999 г.г. Четыреста десять больных было включено в группу, получавшую обычную химиотерапию на основе препаратов платины, и 392 больных в группу паклитаксел/платина (Рис. 1).

Характеристики до лечения были одинаковыми для обеих групп (Таблица 1).

Типы полученного лечения указаны в Таблице 2. 580 больных (72%) в обеих группах лечения получили минимум шесть курсов химиотерапии (Рис. 1). Причины незавершения шести курсов лечения включали следующее: прогрессия заболевания или летальный исход (109 ), токсические эффекты во время лечения 77 ) и желание больной (9 ). Только три больные не получили назначенной химиотерапии (Рис. 1). 123 (41%) из 300 больных в группе, получавшей обычное лечение, и 129 (40%) из 322 больных, получавших лечение паклитакселом и карбоплатином, получили более 90% запланированной общей дозы, а 54 (18%) из 300 больных и 76 (23%) из 330 больных, соответственно, получили более 90% общей дозы карбоплатина. Соответствующие цифры для паклитаксела в группе, получавшей паклитаксел/карбоплатин, составляли 266 (71%) из 376 больных в отношении общей дозы и 160 (43%) из 376 в отношении общей интенсивности дозы.

В Таблице 3 приведена доля больных, у которых во время лечения отмечался умеренный или тяжелый побочный эффект. Как и можно было ожидать, комбинация паклитаксел/платина давала более высокий процент алопеции по сравнению с обычной химиотерапией препаратом платины. Процент токсических эффектов умеренной или тяжелой степени в отношении кроветворения был более высоким среди больных, получавших обычную химиотерапию препаратом платины, по сравнению с группой, где лечение проводилось комбинацией паклитаксел/платина. Умеренные или тяжелые неврологические токсические эффекты отмечались у 76 (20%) больных, получавших комбинацию паклитаксел/платина. Прочие токсические эффекты были редкими в обеих группах лечения.

К марту 2003 года (среднее медианное время наблюдения 42 месяца) умерли 530 больных (66%). Кривые выживаемости соответствуют отношению риска 0,82 (95% ДИ 0,69-0,97, р=0,02; Рис. 2), что соответствует абсолютной разности в двухгодичной выживаемости, составляющей 7% в пользу химиотерапии комбинацией паклитаксел/препарат по сравнению с обычным лечением (57 и 50% ). Для медианного выживания отношение риска соответствует разности, равной 5 месяцам (29 и 24 месяца ). У 717 больных (89%) развилось прогрессирующее заболевание или они скончались. Кривые выживания без прогрессии заболевания, приведены на Рис. 3. Отношение риска, составляющее 0,76 (0,66-0,89, р=0004) в пользу схемы паклитаксел/препарат платины, соответствует оценочной абсолютной разности значений годичного выживания без прогрессии заболевания, составляющей 10% (40 и 50% ). Этот результат соответствует абсолютной разности для медианного выживания без признаков прогрессии заболевания, составляющей 3 месяца в пользу схемы паклитаксел/препарат платины (9 и 12 месяцев ).

У 69 (54%) из 128 больных в группе, получавшей обычную химиотерапию, наблюдался полный или частичный ответ на лечение, по сравнению с 78 (66%) из 119 больных в группе, получавшей схему паклитаксел/препарат платины.

Соответственно, ответ на лечение представляется лучшим для группы паклитаксел/препарат платины (разность 12% [-0,1% до 24%], р=0,06). Мы не отметили каких-либо четких признаков того, что схема паклитаксел/платина была более эффективной или менее эффективной по сравнению с обычной химиотерапией препаратом платины для любой из подгрупп по критериям общей выживаемости или выживаемости без признаков прогрессии заболевания (Рис. 4 и 5).

Детали лечения, проводившегося во время прогрессии заболевания, имелись для 437 из 536 больных. Всего 70 (31%) больных в обычной группе лечения получали при прогрессии лечение на основе препаратов таксана. В группе, получавшей комбинацию паклитаксел/платины, 16 (8%) больных продолжали получать при прогрессии дальнейшее лечение схемой на основе таксана.

В группе, использовавшей протокол MRC CTU ICON4, 482 (90%) из 536 больных заполнили анкету по оценке качества жизни исходно до начала лечения. Все шкалы для двух групп лечения были сбалансированными. Большинство больных не имели функциональных затруднений или они были незначительны, число симптомов умеренной или большой тяжести исходно было невелико. На протяжении первых шести месяцев после рандомизации значения наихудшего балла и площадей под кривыми не отличались для двух групп лечения по всем пяти функциональным шкалам, восьми из девяти шкалам симптоматики и по глобальному статусу здоровья. Единственным исключением была тошнота и рвота, которая была более тяжелой для больных, получавших обычную химиотерапию (р=0,0014 для наихудшего балла, р=0,005 для площади под кривой). На Рис. 6 приведены значения балла во времени для трех симптомов, наиболее типичных для рака яичников – чувства усталости, тошноты и рвоты, а также для боли и глобального статуса здоровья. Для глобального статуса здоровья отмечалось незначительное снижение доли больных, определяемых как имеющие нехорошее самочувствие или очень низкий статус здоровья на протяжении первых шести месяцев. Аналогичная тенденция отмечалась для чувства усталости. Напротив, болевая симптоматика в обеих группах возвращается к значениям, характерным для периода до лечения.

Хотя имеются определенные указания на различия по тошноте и рвоте в пользу группы, получавшей паклитаксел/платина, такие различия носят временный характер, относясь лишь к первым 15 неделям.

Обсуждение

С учетом данных по выживаемости без прогрессии заболевания и общей выживаемости, в нашем испытании достаточно число больных выжило и находилось в группе риска на 4-летний срок, чтобы сделать вывод о том, что общие результаты на этот срок являются надежными. Девяносто процентов больных было рандомизировано после первого рецидива, а 75% более чем через 12 месяцев после завершения химиотерапии препаратом платины. Считается, что такие больные имеют разумный прогноз. То обстоятельство, что наше испытание является крупномасштабным, позволило нам проанализировать подгруппы для оценки того, насколько однотипным является эффект комбинации паклитаксел/ платина. Тем не менее, многие из подгрупп невелики по численности и поэтому возможность выявления реальных различий невелика. Но, как бы то ни было, хорошие данные в пользу большего эффекта или меньшего эффекта комбинации паклитаксел/платины по сравнению с обычным лечением в любой из подгрупп отсутствуют. Величина эффекта комбинации паклитаксел/платина близка для разных групп рандомизации, несмотря на различия в критериях, использованных для включения больных в испытание, и факторы стратификации. Далее, нет указаний на то, что эффект комбинации паклитаксел/платина отличался для больных, которые получали таксаны в качестве составной части лечения первой линии (около 40% общего числа рандомизированных больных) и тех больных, которые таксаны не получали.

Паклитаксел в качестве индивидуального препарата сравнивался с циклофосфамидом, доксорубицином и цисплатином (схема САР) среди больных, давших ответ на химиотерапию первой линии препаратом платины, однако заболевание у которых рецидивировало после более чем 12-месячного периода отсутствия лечения.13 В испытании, о котором идет речь, у 97 больных с оцениваемым заболеванием монотерапия паклитакселом давала медианный срок без прогрессии заболевания, составлявший 9 месяцев, по сравнению с 15,7 месяцами для схемы САР (отношение риска 0,69 ). Средняя общая выживаемость составляла 25,8 месяца для монотерапии паклитакселом и 34,7 месяца для схемы САР (0,58 ). Хотя число больных недостаточно велико, чтобы сделать окончательные выводы, эти результаты позволяют полагать, что химиотерапия на основе препарата платины является важным компонентом химиотерапии при рецидиве, если заболевание остается чувствительным к платине.

Наши результаты указывают на аддитивный эффект платины и паклитаксела.

Сходные данные были отмечены в ряде испытаний первой линии (комбинация циклофосфамид 750 мг/м2 в сочетании с цисплатином 75 мг/м2 использовалась в испытании группы GOG-11114 и в испытании OV1015), но не в других испытаниях (монотерапия цисплатином в дозе 100 мг/м2; испытание GOG-13216 и карбоплатин с минимальным значением до AUC 5 или комбинация циклофосфамида 500 мг/м2, доксорубицина 20 мг/м2 и цисплатина 50 мг/м2, использовавшаяся в испытании ICON36)17. Результаты испытаний ICON3 и GOG-132 отличаются от положительного результата, отмеченного в нашем испытании, в котором 85% больных в группе паклитаксел/платина получали комбинацию карбоплатина и паклитаксела. Однако исследованные контингенты больных группы довольно различны. Женщины в нашем исследовании могут считаться имеющими чувствительное к платине заболевание и имеющими высокую вероятность ответа на дальнейшее назначение препарата платины, однако их заболевание, вероятно, менее чувствительно к платине, чем у больных, которым химиотерапия не проводилась вообще. В пользу этой теории говорит ответ на обычную химиотерапию, равный в наших условиях 54%, что слегка ниже, чем ожидается для лечения первой линии.14 Среди больных, давших рецидив заболевания, чувствительного к платине, паклитаксел может компенсировать относительное снижение чувствительности к платине. Другое возможное объяснение заключается в том, что количество платины, которое эти больные могут получить во время терапии второй линии ограничено по сравнению с количеством, которое они могут получить во время терапии первой линии. Например, лишь 40% наших больных получили более 90% общей запланированной дозы карбоплатина. Для сравнения укажем, что примерно 75% больных получили более 90% запланированной общей дозы карбоплатина в испытании ICON3 при терапии первой линии.6 Предварительные результаты испанского рандомизированного испытания по сравнению карбоплатина с комбинацией паклитаксел/карбоплатин у 81 больной с теми же самыми критериями включения в испытание, что и в протоколе MRC CTU, близки к нашим результатам в отношении процента реагирования, времени выживания без прогрессии заболевания и токсических эффектов.18 Паклитаксел в сочетании с препаратом платины обычно является более токсичной схемой, по сравнению с обычной схемой химиотерапии на основе платины, вызывая большую алопецию и неврологические токсические эффекты. Неврологические токсические эффекты отмечались у 20% больных, что близко к цифрам, наблюдающимся при лечении первой линии.6 Эта доля меньше по сравнению с ожидаемой, в частности поскольку треть больных ранее получала препарат таксана. Опыт исследований Дизона и соавт.8 является сходным, и применение доцетаксела у 3% наших больных могло внести определенный, хотя и незначительный вклад в меньший процент периферического неврита. Однако соблюдение назначенных правил лечения было хорошим, причем 72% больных завершили по крайней мере шесть курсов лечения. Другой причиной, конечно, могло быть то, что больные со склонностью к развитию нейропатий не вошли в испытание из-за опыта полученного ими во время лечения первой линии. Обычная химиотерапия препаратом платины связана с более серьезными токсическими эффектами в отношении кроветворения по сравнению со схемой паклитаксел/платина, что глвлрит в поддержку опубликованных ранее сообщений, что паклитаксел может оказывать защитное воздействие на костный мозг.19 Лечение рецидивов рака яичников содержит значительный паллиативный компонент. Поэтому оценка больной собственного качества жизни является важной, чтобы сказать, будет ли схема паклитаксел/платина иметь какие-либо недостатки по отношению к обычной химиотерапии препаратом платины (или наоборот) с точки зрения связанных с лечением токсических эффектов и бессимптомного интервала. Мы не обнаружили ясных указаний, что какая-то из использованных схем является хуже другой в отношении функциональных аспектов, симптоматики или глобального статуса здоровья.

Наши результаты говорят о положительном эффекте комбинации паклитаксел/платина на общую выживаемость и выживаемость без прогрессии заболевания в группе больных с рецидивом чувствительного к платине рака яичников. Паклитаксел чаще всего комбинировали с карбоплатином, а наиболее часто применявшаяся обычная схема химиотерапии препаратом платины включала использование карбоплатина в качестве единственного агента. Поэтому мы полагаем, что все женщины, у которых рецидив развивается позже, чем через 6 месяцев после завершения химиотерапии препаратом платины, должны рассматриваться в качестве кандидатов на комбинированную химиотерапию платиной и паклитакселом, даже если они получали паклитаксел в качестве составной части схемы лечения первой линии.

Заявление о конфликте интересов J.A.Lederman получил небольшой гонорар за специальные консультации компании Бристол-Майерс Сквибб.

Таблица 1. Группы рандомизации и исходные характеристики больных

Характеристика	Обычная ХТ препаратом платины (n=410)	Паклитаксел+платина (n=392)
Численность в группе рандомизации
Возраст (годы)
Функциональный статус по ВОЗ
Планируемый препарат платины
Карбоплатин
Цисплатин
Последняя химиотерапия
Паклиатаксел и карбоплатин
Карбоплатин
Паклитаксел и цисплатин
Доцетаксел и карбоплатин
Другие препараты на основе платины
Другие препараты
Число предшествующих линий химиотерапии
Неизвестно
Время после завершения последней химиотерапии (месяцы)

*Больные только из протокола MRC CTU

Таблица 2. Лечение по протоколу во время испытания

	Обычная ХТ препаратом платины (n=410)	Паклитаксел+платина (n=392)
Лечение
Карбоплатин (моно)
Карбоплатин и цисплатин*
Цисплатин и доксорубицин
Цисплатин (моно)
Карбоплатин в комбинации (не с таксаном)
Паклитаксел и карбоплатин
Паклитаксел и цисплатин
Паклитаксел, карбоплатин и цисплатин*
Паклитаксел (моно)
Лечение не проводится или неизвестно

*Смена препарата платины во время лечения

Таблица 3. Умеренные или тяжелые побочные эффекты во время лечения

Токсические эффекты	Обычная ХТ препаратом платины (n=410)	Паклитаксел+платина (n=392)
Неврологические (степени 2-4)
Неизвестно
Гематологические*
Неизвестно
Инфекции*
Неизвестно
Неизвестно
Мукозиты (степени 2/3)
Неизвестно
Тошнота и рвота (степени 2-4)
Неизвестно
Алопеция (степени 2-4)
Неизвестно

*Токсический эффект, ведущий к модификации лечения или сообщено о перерыве

Литература

1 Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000: the global picture.Eur J Cancer 2001; 37: S4–66.
2 The ICON collaborators. ICON2: randomised trial of single-agent carboplatin against three-drug combination of CAP (cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin) in women with ovarian cancer. Lancet 1998; 352: 1571–76.
3 Advanced Ovarian Cancer Trialists’ Group. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-analyses of individual patient data from 37 randomized trials. Br J Cancer 1998; 78: 1479–87.
4 Markman M, Reichman B, Hakes T, et al. Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin. J Clin Oncol 1991; 9: 389–93.
5 Trimble EL, Adams JD, Vena D, et al. Paclitaxel for platinum-refractory ovarian cancer: results from the first 1,000 patients registered to National Cancer Institute Treatment Referral Center 9103. J Clin Oncol 1993; 11: 2405–10·6
6 The International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) Group. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002; 360: 505–15.
7 Rose PG, Fusco N, Fluellen L, et al. Second-line therapy with paclitaxel and carboplatin for recurrent disease following first-line therapy with paclitaxel and platinum in ovarian or peritoneal carcinoma. J Clin Oncol 1998; 16: 1494–97.
8 Dizon DS, Hensley ML, Poynor EA, et al. Retrospective analysis of carboplatin and paclitaxel as initial second-line therapy for recurrent epithelial ovarian carcinoma: application toward a dynamic disease state model of ovarian cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 1238–47.
9 Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol 1987; 7: 1748–56.
10 Parmar MKB, Machin D. Survival analysis: a practical approach. Chichester: John Wiley, 1995.
11 Fayers PMF, Aaronson NK, Bjordal K, Curran D, Groenvold M, on behalf of the EORTC Quality of Life Study Group. EORTC QLQ-C30 scoring manual, 3rd edn.
Brussels: European Organisation for the Research and Treatment of Cancer, 2001: 86.
12 Girling D, Parmar MKB, Stenning S, Stephens R, Stewart L. Clinical trials in cancer.
Oxford: Oxford University Press, 2003.
13 Cantu MG, Buda A, Parma G, et al. Randomized controlled trial of single-agent paclitaxel versus cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in patients with recurrent ovarian cancer who responded to first-line platinum-based regimens. J Clin Oncol 2002; 20: 1232–37.
14 McGuire WP, Hoskins W, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 1–6.
15 Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomized intergroup trial of cisplatinpaclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year result. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 699–708.
16 Muggia FM, Braly PS, Brady MF, et al. Phase III randomized study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage III or IV ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2000; 18: 106–15.
17 Sandercock J, Parmar MKB, Torri V, et al. First-line treatment for advanced ovarian cancer: paclitaxel, platinum and the evidence. Br J Cancer 2002; 87: 815–24.
18 Gonzalez Martin AA, Calro E, Bover I, et al. Randomised phase II study of carboplatin versus paclitaxel-carboplatin in platinum-sensitive recurrent advanced ovarian carcinoma with assessment of quality of life: a GEICO study (Spanish Group for Investigation on Ovarian Carcinoma). Proc ASCO 2003; 22: (abstr 1812).
19 van Warmerdam LJ, Huizing MT, Giaccone G, et al. Clinical pharmacology of carboplatin administered in combination with paclitaxel. Semin Oncol 1997; 24 (suppl 2): 97–104.

Рис. 1. Профиль испытания

Рис. 2. Общая выживаемость

Рис. 3. Выживание без прогрессии

Рис. 4. Эффект XT комбинацией Т+платина на общую выживаемость в подгруппах


*Взаимодйствие
Тренд
Сокращения: Т - паклитаксел; XT - химиотерапия; ФС - функциональный статус.