Все большее количество заболеваний ученые объясняют нарушением функций гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Его патологическая проницаемость развивается практически при всех видах патологии ЦНС. С другой же стороны, для обеспечения проникновения некоторых препаратов в мозг преодоление ГЭБ становится первоочередной задачей. Методики, позволяющие целенаправленно преодолевать защитный барьер между кровеносным руслом и мозговыми структурами, могут дать существенный толчок в терапии множества заболеваний.

В одном из своих знаменитых экспериментов с красителями ныне всем известный ученый Пауль Эрлих обнаружил в конце XIX века интересный феномен, который занимает умы ученых и по сей день: после введения в кровь подопытной мыши органического красителя, наблюдая в микроскоп клетки различных органов, в том числе и клетки, относящиеся к органам центральной нервной системы, Эрлих отметил, что краситель проник во все ткани, за исключением головного мозга. После того, как помощник ученого сделал инъекцию красителя непосредственно в мозг, наблюдаемая в микроскоп картина была прямо противоположна: вещество мозга было окрашено красителем в темный фиолетово-синий цвет, тогда как в клетках других органов красителя обнаружено не было. Из своих наблюдений Эрлих заключил, что между мозгом и системным кровотоком должен существовать некий барьер.

Через полвека после открытия Пауля Эрлиха, с появлением более мощных микроскопов, позволяющих наблюдать объекты с увеличением в 5000 раз большим, чем позволял микроскоп, используемый Эрлихом, удалось действительно идентифицировать гематоэнцефалический барьер. Он кроется в стенках многокилометровой сети кровеносных сосудов, снабжающей каждую из сотни миллиардов нервных клеток человеческого мозга. Как и все кровеносные сосуды, сосуды головного мозга выстланы изнутри эндотелиальными клетками. Однако эндотелиоциты, входящие в состав нейроваскулярной единицы головного мозга, прилегают друг к другу плотнее, чем на протяжении остального сосудистого русла. Межклеточные контакты между ними получили название „tight junctions“ (плотные контакты). Возможность формирования компактного нефенестрированного монослоя, экспрессия высокоспециализированных транспортных молекул и белков клеточной адгезии позволяют эндотелиоцитам поддерживать низкий уровень трансцитоза. Также эндотелий находится под действием регуляции со стороны перицитов, астроцитов, нейронов и молекул внеклеточного матрикса, что дает понять, что ГЭБ – это не просто слой эндотелиоцитов, а активный орган, включающий в себя разные типы клеток. Такое взаимодействие клеток, обеспечивающее барьерную функцию, препятствуя свободному перемещению жидкостей, макромолекул, ионов, объясняет, почему же ни краситель Пауля Эрлиха, ни некоторые лекарственные препараты не могут проникнуть из крови в ткани мозга.

Еще до того, как наличие ГЭБ стало явственным, врачи и ученые осознавали его значение. И вмешиваться в функционирование этого барьера считалось плохой идеей. Со временем это представление менялось, поскольку ГЭБ оказался высокоактивной структурой. Клетки с обеих сторон барьера находятся в постоянном контакте, оказывая взаимное влияние друг на друга. Разнообразные внутриклеточные молекулярные сигнальные пути определяют пропускную способность ГЭБ по отношению к разного типа молекулам (тут хотелось бы вспомнить сигнальный путь Wnt, координирующий множество процессов, связанных с дифференцировкой клеток, участвующий и в поддержании целостности ГЭБ). Лейкоциты, например, долгое время считавшиеся слишком крупными клетками для проникновения через ГЭБ, на самом деле преодолевают его, осуществляя «иммунологический надзор». Микроскопическая техника и сами микроскопы и сейчас не останавливаются в развитии, постоянно усложняются и открывают все больше возможностей для визуализации тонко устроенных структур живого организма. Например, использование двухфотонного микроскопа позволяет наблюдать живую ткань коры головного мозга на глубине около 300 мкм, что и было осуществлено доктором медицинских наук Майкен Недергаард из университета Рочестера. Ею были проведены следующие манипуляции: часть черепа мыши была удалена, затем была произведена инъекция красителя в кровеносное русло, что и позволило наблюдать ГЭБ в действии в реальном времени. Исследовательнице удалось отследить, как отдельные клетки перемещались из кровотока через стенку капилляров – через тот самый слой эндотелиальных клеток, который еще буквально 20 лет назад считался для них непроницаемым.

До того же, как был сконструирован двухфотонный микроскоп, исследователи пользовались классическими методами: например, наблюдали через микроскоп мертвые клетки ткани, что давало не много объяснений касательно функционирования ГЭБ. Ценно же наблюдение работы ГЭБ в динамике. В ряде экспериментов Недергаард и ее коллеги стимулировали определенную группу нервных клеток, с помощью чего была обнаружена невероятная динамичность ГЭБ: окружающие нейроны кровеносные сосуды расширялись при стимуляции нервных клеток, обеспечивая усиленный приток крови, поскольку стимулируемые нейроны начинали распространять потенциал действия; при снижении раздражающих импульсов сосуды сразу снова сужались. Также при оценке функций ГЭБ важно уделять внимание не только эндотелиоцитам, но и уже упомянутым астроцитам и перицитам, которые окружают сосуды и облегчают взаимодействие между кровью, эндотелием и нейронами. Не стоит недооценивать и циркулирующие вокруг клетки микроглии, поскольку дефекты их функций могут играть не последнюю роль в возникновении нейродегенеративных заболеваний, т.к. в этом случае ослабляется иммунная защита ГЭБ. При гибели эндотелиоцитов – по естественным причинам или вследствие повреждения – в гематоэнцефалическом барьере образуются «бреши», и эндотелиальные клетки не в состоянии сразу же закрыть данный участок, поскольку формирование плотных контактов требует времени. Значит, эндотелиоциты на этом участке должны быть временно замещены каким-то другим типом клеток. И именно клетки микроглии приходят на помощь, восстанавливая барьер, пока эндотелиальные клетки полностью не восстановятся. Это было показано в эксперименте командой доктора Недергаард, когда через 10-20 минут после повреждения капилляра головного мозга мыши лазерными лучами клетки микроглии заполнили повреждение. По этой причине, одна из гипотез, с помощью которой ученые пробуют объяснить возникновение нейродегенеративных заболеваний, – это нарушение функции микроглиальных клеток. Например, роль нарушений ГЭБ подтверждается в развитии атак рассеянного склероза: иммунные клетки в большом количестве мигрируют в ткани мозга, запуская синтез антител, атакующих миелин, вследствие чего разрушается миелиновая оболочка аксонов.

Патологическая проницаемость ГЭБ также играет роль в возникновении и течении эпилепсии. Уже достаточно давно известно, что эпилептические припадки связаны с преходящим нарушением целостности ГЭБ. Правда, до недавнего времени считалось, что это последствие приступов эпилепсии, а не причина. Но с получением новых результатов исследований эта точка зрения постепенно изменилась. Например, по данным лаборатории университета Амстердама, частота припадков у крыс повышалась соответственно открытию ГЭБ. Чем более выраженным было нарушение барьера, тем более вероятно у животных развивалась височная форма эпилепсии. С этими данными коррелируют также результаты, полученные в Кливлендской клинике (США) при проведении испытаний на свиньях, а также на примере людей: в обоих случаях судорожные припадки происходили после открытия ГЭБ, но никогда — до этого.

Также ученые занимаются и взаимосвязью функционирования ГЭБ с болезнью Альцгеймера. К примеру, удалось идентифицировать два белка ГЭБ, которые, вероятно, играют роль в развитии данного заболевания. Один из этих белков – RAGE – опосредует проникновение молекул бета-амилоида из крови в ткань головного мозга, а другой – LRP1 – транспортирует их наружу. Если равновесие в деятельности этих белков нарушается, формируются характерные амилоидные бляшки. И хотя применение этих знаний для терапии еще только в будущем, есть дающие надежды результаты: на модели мышей удается предотвратить отложение бета-амилоида, заблокировав ген, ответственный за синтез RAGE-белков в эндотелиальных клетках. Возможно, препараты, блокирующие белок RAGE, работа над созданием которых уже ведется, будут иметь сходный эффект и у человека.

Помимо проблемы восстановления целостности ГЭБ, другая проблема, связанная с его функционированием – это, как уже было сказано, переправление лекарственных препаратов через преграду между кровотоком и мозгом. Обмен веществ, осуществляемый через ГЭБ, подчиняется определенным правилам. Чтобы пересечь барьер, вещество должно либо по массе не превышать 500 кДа (этому параметру соответствует большинство антидепрессивных, антипсихотических и снотворных средств), либо использовать естественные механизмы для перехода ГЭБ, как это делает, например, L-дофа, представляющая собой предшественник дофамина и транспортируемая через ГЭБ специальным переносчиком; либо вещество должно быть липофильным, поскольку аффинитет к жиросодержащим соединениям обеспечивает прохождение через базальную мембрану. 98% препаратов не выполняют и по одному из этих трех критериев, а значит, не могут реализовать свой фармакологический эффект в мозге. Вышеперечисленные критерии технологи безуспешно пытаются реализовать в ходе разработки лекарственных форм. Хотя жирорастворимые формы легко проникают через ГЭБ, некоторые из них тут же снова выводятся обратно в кровоток, другие застревают в толще мембраны, не достигая конечной цели. Кроме того, липофильность не является избирательным свойством мембран ГЭБ, а потому такие препараты могут практически без разбора проходить через мембраны клеток любых органов организма, что тоже, безусловно, минус.

Способы преодоления гемато-энцефалического барьера

Настоящим прорывом стало использование хирургического метода преодоления ГЭБ, разработанного нейрохирургом из Техасского университета в Далласе. Метод заключается во введении гиперосмолярного раствора маннита в ведущую к мозгу артерию. За счет осмолярного воздействия (количество растворенного вещества в гиперосмолярном растворе маннита превышает таковое внутри эндотелиальных клеток, поэтому, по закону осмоса, вода перемещается в сторону большей концентрации растворенного вещества) эндотелиоциты теряют воду, сморщиваются, плотные контакты между ними разрываются, и образуется временный дефект в ГЭБ, позволяющий вводимым в ту же артерию препаратам проходить в ткань мозга. Такое временное открытие ГЭБ длится от 40 минут до 2-х часов, после чего происходит восстановление эндотелиоцитов и контактов между ними. Такая методика оказывается спасительной для пациентов с диагностированными опухолями головного мозга, когда опухоль хорошо откликается на химиотерапию, но только в том случае, пока химиотерапевтический препарат достигает ткани мозга и накапливается в зоне инфильтрации злокачественных клеток в необходимой концентрации.

Это только один из способов преодоления ГЭБ. Существуют не менее интересные способы, они обзорно представлены на схеме внизу. Надеюсь, ознакомившись с ними, кто-то захочет углубиться в тему, чтобы разобраться в возможностях манипуляций с гематоэнцефалическим барьером и тем, как именно контроль над его функционированием может помочь в борьбе с различными заболеваниями.

Источники:
Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology – полный текст статьи, выдержки из которой использовались в посте, об участии ГЭБ в развитии различных заболеваний и способы его преодоления
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2/2016
Blood-Brain Barrier Opening – обзор способов открытия ГЭБ
Эндотелиальные прогениторные клетки в развитии и восстановлении церебрального эндотелия – о формировании и моделировании ГЭБ

Актуальность . Существование гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) является необходимым и наиболее важным условием для нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС), поэтому одной из ключевых задач, решение которой имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение, является изучение механизмов функционирования ГЭБ. Известно, что физиологическая проницаемость ГЭБ уступает место патологической при различных видах патологии ЦНС (ишемия, гипоксия головного мозга, травмы и опухоли, нейродегенеративные заболевания), причем изменения проницаемости носят избирательный характер и зачастую являются причиной неэффективности фармакотерапии.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - осуществляет активное взаимодействие между кровотоком и ЦНС, являясь высоко-организованной морфо-функциональной системой, локализованной на внутренней мембране сосудов головного мозга и включающей [1 ] церебральные эндотелиоциты и [2 ] комплекс поддерживающих структур: [2.1 ] базальную мембрану, к которой со стороны ткани мозга прилежат [2.2 ] перициты и [2.3 ] астроциты (имеются сообщения о том, что аксоны нейронов, которые содержат вазоактивные нейротрансмиттеры и пептиды, также могут вплотную граничить с эндотелиальными клетками, однако эти взгляды разделяются не всеми исследователями). За редким исключением ГЭБ хорошо развит во всех сосудах церебрального микроциркуляторного русла диаметром менее 100 мкм. Эти сосуды, включающие в себя собственно капилляры, а также пре- и посткапилляры, объединяются в понятие микрососуды.

Обратите внимание ! Только у небольшого количества образований головного мозга (около 1 - 1,5%) ГЭБ отсутствует. К таким образованиям относят: хориоидальные сплетения (основное), эпифиз, гипофиз и серый бугор. Однако и в этих структурах существует гематоликворный барьер, но иного строения.

читайте также пост: Нейроглия (на сайт)

ГЭБ выполняет барьерную (ограничивает транспорт из крови в мозг потенциально токсичных и опасных веществ: ГЭБ - высокоселективный фильтр), транспортную и метаболическую (обеспечивает транспорт газов, питательных веществ к мозгу и удаление метаболитов), иммунную и нейросекреторную функции, без которых невозможно нормальное функционирование ЦНС.

Эндотелиоциты . Первичной и важнейшей структурой ГЭБ являются эндотелиоциты церебральных микрососудов (ЭЦМ), которые значительно отличаются от аналогичных клеток других органов и тканей организма. Именно им отводится [!!! ] основная роль непосредственной регуляции проницаемости ГЭБ. Уникальными структурными характеристиками ЭЦМ являются: [1 ] наличие плотных контактов, соединяющих мембраны соседних клеток, как замок «молния», [2 ] высокое содержание митохондрий, [3 ] низкий уровень пиноцитоза и [4 ] отсутствие фенестр. Данные барьерные свойства эндотелия обусловливают очень высокое трансэндотелиальное сопротивление (от 4000 до 8000 W/см2 in vivo и до 800 W/см2 в кокультурах эндотелиоцитов с астроцитами in vitro) и практически полную непроницаемость монослоя барьерного эндотелия для гидрофильных веществ. Необходимые ЦНС питательные вещества (глюкоза, аминокислоты, витамины и пр.), а также все белки транспортируются через ГЭБ только активно (т.е. с затратой АТФ): либо путем рецептор-опосредованного эндоцитоза, либо с помощью специфических транспортеров. Основные отличия эндотелиоцитов ГЭБ и периферических сосудов представлены в таблице:

Кроме указанных особенностей, ЭЦМ ГЭБ секретируются вещества, регулирующие функциональную активность стволовых клеток ЦНС в постнатальном периоде: лейкемия ингибирующий фактор - LIF, нейротрофический фактор мозга - BDNF, костный морфоген - BMP, фактор роста фибробластов - FGF и др. ЭЦМ формируют и так называемое трансэндотелиальное электрическое сопротивление - барьер для полярных веществ и ионов.

Базальная мембрана . ЭЦМ окружает и поддерживает экстрацеллюлярный матрикс, который отделяет их от периэндотелиальных структур. Другое название данной структуры - базальная мембрана (БМ). Отростки астроцитов, окружающих капилляры, а также перициты внедрены в базальную мембрану. Экстрацеллюлярный матрикс является НЕклеточным компонентом ГЭБ. В состав матрикса входят ламинин, фибронектин, различные типы коллагенов, тенасцин и протеогликаны, экспрессируемые перицитами и эндотелиоцитами. БМ обеспечивает механическую поддержку окруженных ею клеток, отделяя эндотелиоциты капилляров от клеток ткани мозга. Кроме этого, она обеспечивает субстрат для миграции клеток, а также выступает в роли барьера для макромолекул. Адгезия клеток к БМ определяется интегринами - трансмембранными рецепторами, которые соединяют элементы цитокселета клетки с экстрацеллюлярным матриксом. БМ, окружая эндотелиоциты сплошным слоем, является последней физической преградой транспорту крупномолекулярных веществ в составе ГЭБ.

Перициты . Перициты являются удлиненными клетками, расположенными вдоль продольной оси капилляра, которые своими многочисленными отростками охватывают капилляры и посткапиллярные венулы, контактируют с эндотелиальными клетками, а также аксонами нейронов. Перициты передают нервный импульс от нейрона на эндотелиоциты, что приводит к накоплению или потере клеткой жидкости и, как следствие, изменению просвета сосудов. В настоящее время перициты считаются мало-дифференцированными клеточными элементами, участвующими в ангиогенезе, эндотелиальной пролиферации и воспалительных реакциях. Они оказывают стабилизирующий эффект на новые сформировавшиеся сосуды и приостанавливают их рост, влияют на пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток.

Астроциты . Работа всех транспортных систем ГЭБ контролируется астроцитами. Эти клетки окутывают своими окончаниями сосуды и контактируют непосредственно с эндотелиоцитами, оказывают существенное влияние на формирование плотных контактов между эндотелиоцитами и определяют свойства эндотелиоцитов ГЭБ. При этом эндотелиоциты приобретают способность к повышенной экструзии ксенобиотиков из ткани мозга. Астроциты, также как и перициты, являются посредниками в передаче регулирующих сигналов от нейронов к эндотелиоцитам сосудов через кальций-опосредованные и пуринергические взаимодействия.

Нейроны . Капилляры головного мозга иннервируются норадрен-, серотонин-, холин- и ГАМКергическими нейронами. При этом нейроны входят в состав нейроваскулярной единицы и оказывают существенное влияние на функции ГЭБ. Они индуцируют экспрессию ГЭБ-ассоциированных белков в эндотелиоцитах головного мозга, регулируют просвет сосудов головного мозга, проницаемость ГЭБ.

Обратите внимание ! Перечисленные выше структуры (1 - 5) составляют первый, [1 ] физический, или структурный компонент ГЭБ. Второй, [2 ] биохимический компонент, образован транспортными системами, которые расположены на люминальной (обращенной в просвет сосуда) и аблюминальной (внутренней или базальной) мембране эндотелиоцита. Транспортные системы могут осуществлять как перенос веществ из кровотока к мозгу (influx), так и/или обратный перенос из ткани мозга в кровоток (efflux).

Читайте также :

статья «Современные представления о роли нарушения резистентности гематоэнцефалического барьера в патогенезе заболеваний ЦНС. Часть 1: Строение и формирование гематоэнцефалического барьера» Блинов Д.В., ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва (журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» №3, 2013) [читать ];

статья «Современные представления о роли нарушения резистентности гематоэнцефалического барьера в патогенезе заболеваний ЦНС. Часть 2: Функции и механизмы повреждения гематоэнцефалического барьера» Блинов Д.В., ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва (журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» №1, 2014) [читать ];

статья «Основные функции гематоэнцефалического барьера» А.В. Моргун, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (Сибирский медицинский журнал, №2, 2012) [читать ];

статья «Фундаментальные и прикладные аспекты изучения гематоэнцефалического барьера» В.П. Чехонин, В.П. Баклаушев, Г.М. Юсубалиева, Н.Е. Волгина, О.И. Гурина; Кафедра медицинских нанобиотехнологий РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва; ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» МЗ РФ (журнал «Вестник РАМН» №8, 2012) [читать ];

статья «Проницаемость гематоэнцефалического барьера в норме, при нарушении развития головного мозга и нейро-дегенерации» Н.В. Кувачева и соавт., Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, Красноярск (Журнал неврологии и психиатрии, №4, 2013) [читать ]

читайте также пост: Нейроваскулярная единица (на сайт)

© Laesus De Liro

Уважаемые авторы научных материалов, которые я использую в своих сообщениях! Если Вы усматривайте в этом нарушение «Закона РФ об авторском праве» или желаете видеть изложение Вашего материала в ином виде (или в ином контексте), то в этом случае напишите мне (на почтовый адрес: [email protected] ) и я немедленно устраню все нарушения и неточности. Но поскольку мой блог не имеет никакой коммерческой цели (и основы) [лично для меня], а несет сугубо образовательную цель (и, как правило, всегда имеет активную ссылку на автора и его научный труд), поэтому я был бы благодарен Вам за шанс сделать некоторые исключения для моих сообщений (вопреки имеющимся правовым нормам). С уважением, Laesus De Liro.

Posts from This Journal by “нейроанатомия” Tag

• … сосуды головного мозга имеют ряд уникальных структурных и функциональных характеристик, отличающие их от сосудов других органов и тканей. В…

• Островок (островковая доля)

  … единственная доля мозга, не имеющая выхода на его поверхность. Островковая доля (островок, инсула, или островок Рейля) (далее ОД) -…

• Нарушение ориентации в пространстве

  ТОПОГРАФИЧЕСКАЯ ДЕЗОРИЕНТАЦИЯ Под топографической дезориентацией [у человека] понимают нарушение его способности узнавать местность и ее…

В этом процессе значительным препятствием для перехода веществ из крови в нервную ткань является слой эндотелиальных клеток капилляров мозга. Капилляры мозга имеют специфическое строение, отличающее их от капилляров других органов. Имеет значение также плотность распределения капилляров на единицу площади в различных тканях мозга.

Rrontoft (1955), используя изотопы фосфора (Р32) и полуколлоидного золота (Аи198), в эксперименте на кроликах показал, что количество проникшего в мозг вещества пропорционально площади капиллярного русла, т. е. основной мембраны, разграничивающей кровь и нервную ткань.

Гипоталамическая область мозга имеет наиболее богатую и наиболее протяженную капиллярную сеть. Так, по Н. И. Гращенкову, ядра глазодвигательного нерва имеют 875 капилляров на 1 мм, область шпорной борозды затылочной доли коры больших полушарий - 900, ядра подбуторья - 1100-1150, паравентрикулярные ядра- 1650, супраоптическое - 2600. Проницаемость гематоэнцефалического барьера в гипоталамической области несколько выше, чем в других отделах мозга. Большая плотность капилляров и повышенная их проницаемость в области мозга, связанные со зрительными функциями, создает благоприятные условия для обмена веществ в нервной ткани зрительного пути.

Об интенсивности функционирования ГЭБ можно судить по соотношению содержания различных веществ в тканях мозга и ликворе. Многие данные о ГЭБ были получены в результате изучения проникновения различных веществ из крови в ликвор. Известно, что ликвор образуется как за счет функционирования сосудистых сплетений, так и за счет эпендимы желудочков мозга. Н. Davson и соавт. (1962) показали, что ионный состав ликвора идентичен таковому водного пространства мозга. Также было показано, что некоторые вещества, введенные в ликвор, поступают и распределяются в тканях мозга не диффузно, а по определенным анатомическим путям в большой зависимости от густоты (плотности) капиллярной сети и особенностей обмена в отдельных функциональных зонах мозга.

Барьерными структурами мозга являются также сосудистые и клеточные мембраны, образованные двумя липидными слоями адсорбированных белков. В связи с этим определяющее значение в прохождении через ГЭБ имеет коэффициент растворимости веществ в жирах-липидах. Быстрота наркотического действия общих анестетиков прямо пропорциональна коэффициенту растворимости в липидах (закон Мейера-Овертона). Недиссоциированные молекулы проникают через ГЭБ быстрее, чем высокотонизированные вещества и ионы с низким коэффициентом растворимости в липидах. Например, калий проходит через ГЭБ медленнее, чем натрий и бром.

Оригинальные исследования по изучению функциональной морфологии гематоэнцефалического барьера были проведены Г. Г. Автандиловым (1961) в эксперименте на собаках. Применяя метод двойных солевых инъекций в общую сонную артерию и боковые желудочки мозга, он показал, что введенные в кровь электролиты уже через несколько минут обнаруживались в межклеточных промежутках и базальной мембране эпителия сосудистых сплетений мозга. Электролиты обнаруживались также в основном веществе стромы сосудистых сплетений.

S. Rapoport (2001) в эксперименте определял состояние ГЭБ путем введения в сонную артерию гипертонического раствора арабинозы или маннитола. После введения в течение 10 мин отмечалось 10-кратное увеличение проницаемости барьера. Продолжительность повышенной проницаемости барьера можно увеличить до 30 мин, если проводить предварительное лечение веществами, блокирующими Ка + /Са 2+ -каналы.

Эндотелиальные клетки кровеносных капилляров мозга при участии астроцитов образуют плотные контакты, которые препятствуют прохождению веществ, растворенных в крови (электролиты, белки), или клеток. ГЭБ отсутствует в задней доле гипофиза, самом заднем поле ромбовидной ямки, сосудистом сплетении и околожелудочковых органах. ГЭБ отделяет внеклеточную среду мозга от крови и защищает нервные клетки от изменений концентрации электролитов, нейромедиаторов, гормонов, факторов роста и иммунных реакций. При ряде заболеваний нарушается образование плотных контактов между клетками ГЭБ. Это происходит, например, при опухолях головного мозга, которые не содержат функциональных астроцитов. Проницаемость ГЭБ повышается при гиперосмолярности, вызванной внутривенным введением гипертонических растворов маннита, или при бактериальном менингите.

Гематоэнцефалический барьер у новорожденных не сформирован. Поэтому при гипербилирубинемии новорожденного билирубин поступает в мозг и повреждает ядра ствола головного мозга (ядерная желтуха). Повреждение базальных ганглиев приводит к гиперкинезам.

Система периферических нервов не защищена гематоэнцефалическим барьером. При аутоиммунных заболеваниях поражаются корешки спинномозговых нервов (синдром Гийена-Барре) и нервно-мышечные синапсы (миастения, миастенический синдром).

Центральная регуляция кровоснабжения головного мозга

Почти все отделы ЦНС участвуют в регуляции работы сердечно-сосудистой системы.

Выделяют три основных уровня такой регуляции.

1. Стволовые «центры».
2. «Центры» гипоталамуса.
3. Влияние некоторых областей коры головного мозга.

1. «Стволовые центры». В продолговатом мозге в области ретикулярной формации и в бульбарных отделах моста имеются образования, которые в совокупности составляют стволовые (медуллярные) и ромбоэнцефальные циркуляторные центры.

2. «Центры» гипоталамуса. Раздражение ретикулярной формации в области среднего и промежуточного мозга (район гипоталамуса) может оказывать как стимулирующее, так и тормозящее влияние на сердечно-сосудистую систему. Эти эффекты оказываются опосредованными через стволовые центры.

3. Влияние некоторых областей коры головного мозга. На кровообращение оказывают влияние участки коры двух областей: а) неокортекс; б) палеокортекс.
Ткани мозга чрезвычайно чувствительны к уменьшению мозгового кровотока. Если полностью прекращается мозговой кровоток, то уже через 4 с определяются отдельные нарушения функции мозга, а через 8-12 с возникает полная утрата его функций, сопровождающаяся потерей сознания. На ЭЭГ уже первые нарушения фиксируются через 4-6 с, через 20-30 с спонтанная электрическая активность мозга исчезает совсем. При офтальмоскопии в венах сетчатки определяются участки с агрегациями эритроцитов. Это признак прекращения мозгового кровотока.

Ауторегуляция мозгового кровообращения

Постоянство мозгового кровотока обеспечивает его ауторегуляция при изменениях перфузионного давления. В случаях повышения артериального давления - мелкие артериальные сосуды мозга суживаются, при снижении давления, наоборот, расширяются. Если артериальное системное давление имеет тенденцию к ступенеобразному повышению - мозговой кровоток вначале усиливается. Однако затем имеет место его уменьшение почти до исходной величины, несмотря на то обстоятельство, что артериальное давление продолжает оставаться высоким. Такая ауторегуляция и постоянство мозгового кровотока при колебаниях артериального давления в определенных пределах осуществляются в основном миогенными механизмами, в частности эффектом Бейлиса. Этот эффект заключается в непосредственных сократительных реакциях гладких мышечных волокон мозговых артерий в ответ на разную степень их растяжения артериальным внутрисосудистым давлением. Ауторегуляторная реакция присуща также и сосудам венозной системы головного мозга.

При различной патологии может наблюдаться нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения. Выраженные стенозы внутренней сонной артерии при быстром падении системного артериального давления на 20-40 мм рт. ст. приводят к уменьшению скорости кровотока в средней мозговой артерии на 20-25 %. При этом возвращение скорости кровотока к исходному уровню происходит только через 20-60 с. При нормальных условиях это возвращение происходит уже через 5-8 с.

Таким образом, ауторегуляция мозгового кровотока является одной из важнейших особенностей мозгового кровообращения.Благодаря феномену ауторегуляции мозг, как сложнейший целостный орган, может функционировать на наиболее благоприятном, оптимальном уровне.

Регуляция мозгового кровообращения при колебаниях газового состава крови

Существует четкая корреляция между мозговым кровотоком и изменениями газового состава крови (кислорода и углекислоты). Стабильность поддержания нормального содержания газов в мозговой ткани имеет большое значение. При избытке углекислоты и снижении содержания кислорода в крови возникает усиление мозгового кровотока. При гипокапнии и (гипероксии) увеличении содержания кислорода в крови наблюдается ослабление мозгового кровотока. Широко используется в клинике как функциональная проба вдыхание смеси кислорода с 5 % С02. Установлено, что максимальное усиление скорости кровотока в средней мозговой артерии при гиперкапнии (повышенное содержание двуокиси углерода крови) может достигать 50 % по сравнению с исходным уровнем. Максимальное снижение скорости кровотока (до 35 %) по сравнению с исходным уровнем достигается при гипервентиляции и снижении напряжения углекислоты в крови. Существует ряд методов определения локального мозгового кровотока (радиологические методы, методики водородного клиренса с применением имплантированных в мозг электродов). После того как в 1987 г. R. Aaslid впервые применил транскраниальную допплерографию для изучения изменений церебральной гемодинамики в магистральных сосудах мозга, этот метод нашел широкое применение для определения кровотока в сосудах.
При недостатке кислорода, снижении его парциального давления в крови происходит расширение сосудов, в частности артериол. Расширение сосудов мозга наступает и при местном повышении содержания углекислоты и(или) концентрации ионов водорода. Сосудорасширяющим эффектом обладает также молочная кислота. Слабым сосудорасширяющим эффектом обладают пируват, а сильным - АТФ, АДФ, АМФ и аденозин.

Метаболическая регуляция мозгового кровообращения

Многочисленными исследованиями установлено, что чем выше и интенсивнее обмен веществ в том или ином органе, тем больше расход крови в его сосудах. Это осуществляется за счет изменений сопротивления току крови путем расширения просвета сосудов. В таком жизненно важном органе, как головной мозг, потребность которого в кислороде чрезвычайно высока, кровоток поддерживается почти на постоянном уровне.

Основные положения метаболической регуляции мозгового кровотока были сформулированы Roy и Sherrinton еще в 1890 г. В дальнейшем было доказано, что в нормальных условиях существует тесная связь и корреляция между активностью нейронов и локальным мозговым кровотоком этой области. В настоящее время установлена четкая зависимость мозгового кровотока от изменений функциональной активности мозга и психической деятельности человека.

Нервная регуляция мозгового кровообращения

Нервная регуляция просвета кровеносных сосудов проводится при помощи вегетативной нервной системы.

Нейрогенные механизмы принимают активное участие в различных видах регуляции мозгового кровотока. Они тесно связаны с ауторегуляцией, метаболической и химической регуляцией. При этом важное значение имеет раздражение соответствующих барорецепторов и хеморецепторов. Идущие к сосудам мозга эфферентные волокна заканчиваются терминалами аксонов. Эти аксоны находятся в непосредственном контакте с клетками гладких мышечных волокон пиальных артерий, которые обеспечивают кровообращение коры головного мозга. В коре большого мозга находятся в чрезвычайно тесной связи кровоснабжение, метаболизм и функции. Сенсорная стимуляция вызывает повышение кровотока в корковых отделах тех анализаторов, куда адресуется афферентная импульсация. Корреляция функции мозга и мозгового кровотока, проявляющаяся на всех уровнях структурной организации коры, реализуется через систему пиальных сосудов. Сильно разветвленная сеть пиальных сосудов является основным звеном, обеспечивающим адекватное локальное кровообращение коры большого мозга.

Тканевое дыхание головного мозга

Нормальная жизнедеятельность мозга человека связана с потреблением значительного количества биологической энергии. Эта энергия возникает в основном за счет окисления глюкозы. Глюкоза - моносахарид из группы альдогексоз, входящих в состав полисахаридов и гликопротеидов. Является одним из основных источников энергии в животном организме. Постоянным источником глюкозы в организме служит гликоген. Гликоген (животный сахар) - высокомолекулярный полисахарид, построенный из молекул глюкозы. Он является резервом углеводов в организме. Глюкоза-продукт полного гидролиза гликогена. Кровь, поступающая в мозг, доставляет тканям необходимое количество глюкозы и кислорода. Нормальное функционирование мозга происходит только при постоянном притоке кислорода.

Гликолиз - сложный ферментативный процесс расщепления глюкозы, протекающий в тканях без потребления кислорода. При этом образуются молочная кислота, АТФ и вода. Гликолиз является источником энергии в анаэробных условиях.

Функциональные нарушения в деятельности мозга возникают и при недостаточном количестве глюкозы в крови. Следует быть осторожными при введении больным инсулина, так как неправильная дозировка при введении препарата может привести к гипогликемии с потерей сознания.

Скорость потребления мозгом кислорода в среднем 3,5 мл/100 г ткани за 1 мин. Скорость потребления глюкозы мозгом составляет 5,5 мл/100 г ткани за 1 мин. Мозг здорового человека получает энергию в основном исключительно за счет окисления глюкозы. Более 90 % утилизированной мозгом глюкозы подвергается аэробному окислению. Глюкоза в конечном счете окисляется до углекислоты, АТФ и воды. При недостатке кислорода в тканях значение анаэробного гликолиза возрастает, его интенсивность может увеличиваться в 4-7 раз.

Анаэробный путь метаболизма мало экономичен по сравнению с аэробным метаболизмом. Одинаковое количество энергии можно получить при анаэробном метаболизме, расщепляя в 15 раз больше глюкозы, чем при аэробном. При аэробном метаболизме распад 1 моля глюкозы дает 689 ккал, что равняется 2883 кДж свободной энергии. При анаэробном метаболизме распад 1 моля глюкозы дает только 50 ккал, что равняется 208 кДж свободной энергии. Однако несмотря на небольшой энергетический выход, анаэробный распад глюкозы играет определенную роль в некоторых тканях, в частности в клетках сетчатки. В состоянии покоя кислород активно поглощается серым веществом головного мозга. Белое вещество мозга потребляет при этом меньше кислорода. Методом позитронной эмиссионной томографии установлено, что серое вещество в 2-3 раза интенсивнее поглощает кислород, чем белое.

В коре головного мозга расстояние между соседними капиллярами равно 40 мкм. Плотность капилляров в коре мозга в пять раз выше, чем в белом веществе полушарий мозга.

В физиологических условиях насыщение гемоглобина кислородом составляет около 97 %. Поэтому при необходимости увеличения потребности органа в кислороде доставка кислорода возможна в основном за счет повышения скорости кровотока. При усиленной мозговой деятельности доставка к нему кислорода возрастает в основном в результате снижения мышечного тонуса сосудистых стенок. Расширению сосудов мозга способствует снижение напряжения кислорода (гипоксия), а также повышение напряжения углекислого газа во внутриклеточном и внеклеточном пространствах и повышение концентрации ионов водорода во внеклеточном пространстве.

Однако влияние всех этих факторов значительно уменьшается при понижении содержания в периваскулярном пространстве ионов кальция, которые играют большую роль в обеспечении тонуса кровеносных сосудов. Снижение концентрации ионов кальция во внеклеточной среде ведет к расширению кровеносных сосудов, а повышение - к их сужению.

Основным компонентом (до 80 %) мембран нейронов и миелина являются липиды. Повреждение клеточных мембран является одним из пусковых механизмов развития многих патологических процессов при различных заболеваниях зрительного пути. При этом свободноапикальное окисление и накопление продуктов перекис-ного окисления липидов наблюдается как в зоне поражения, так и в крови больных. Установлено, что интенсивность процессов перекисного окисления липидов находится в неразрывной связи с состоянием антиоксидантной системы организма. При различных заболеваниях, когда нарушается равновесие между про- и антиоксидантными процессами, развивается деструкция мембраны и вещества клетки. Усиление свободнорадикального окисления липидов обнаруживается в очагах гипоксии, при глаукоме, в сетчатой оболочке глаза при чрезмерном ее освещении и других патологических состояниях зрительного пути.

Микроциркуляция головного мозга

Под микроциркуляцией понимают совокупность процессов протекания крови в сосудах микроциркуляторного (терминального) русла обмена между плазмой крови и межтканевой жидкостью, а также образования лимфы из межтканевой жидкости. Именно в капиллярах (сосудах обмена) происходит обмен питательными веществами и продуктами клеточного метаболизма между тканями и циркулирующей кровью.

Микроциркуляция крови складывается из трех основных компонентов:

1. Микрогемодинамика.
2. Микрореология.
3. Транскапиллярный (гематотканевой) обмен - обмен, происходящий через стенку капилляров и посткапиллярных венул между кровью и интерстициальной тканевой жидкостью.

Лимфатические капилляры пронизывают ткани почти всех органов человеческого организма. Однако в головном и спинном мозге, а также зрительном нерве они отсутствуют. Весь отток из головного и спинного мозга осуществляется через венозную систему. Различные нарушения микроциркуляции играют большую роль в патогенезе и клинике многих заболеваний зрительного пути.

Нарушения кровообращения головного мозга (ишемия)

Ишемия - это ослабление кровообращения в органе или участке органа вследствие уменьшения притока крови, приводящее к дефекту кровоснабжения тканей. Реакция центральной нервной системы на ишемию выражается в возбуждении циркуляторных центров продолговатого мозга, сопровождающемся в основном сужением сосудов. Нарушения мозгового кровообращения могут быть общего (болезни сердца и др.) и местного (ишемия и др.) характера. При этом могут возникать обратимые и необратимые изменения в тканях и клетках головного мозга или отдельных его участках. При дефиците кислорода нарушается окислительное фосфорилирование, а следовательно, и синтез АТФ. Происходящее повреждение клеточной мембраны является критическим моментом для развития необратимых (летальных) изменений в клетке. Значительное повышение уровня кальция в цитоплазме является одной из основных причин биохимических и морфологических изменений, приводящих к гибели клетки.

Патологические изменения мякотного нервного волокна белого вещества мозга складывается из изменений двух его основных элементов - миелиновой оболочки и осевого цилиндра. Независимо от причины перерыва нервного волокна в его периферической части развиваются изменения, определяемые как перерождение Валлера.

При выраженной степени ишемии происходит коагуляционный некроз нейрона (нервной клетки). Аноксическое (или гомогенизирующее) изменение нейрона близко к ишемическому, так как в его основе также лежат процессы коагуляции клетки. Гибель нейронов головного мозга часто сопровождает процесс нейронофагии. При этом происходит внедрение в нервную клетку лейкоцитов или глиоцитов, сопровождающееся процессами фагоцитоза.

Циркуляторная ишемическая гипоксия наблюдается при ишемии. Она бывает острой и хронической. Ишемия может приводить к гибели отдельных нейронов или группы нейронов (неполный некроз) или к развитию инфаркта отдельных участков мозговой ткани (полный некроз). Характер и тяжесть этих патологических изменений находится в прямой зависимости от величины, длительности и локализации нарушения мозгового кровообращения.

Компенсаторно-приспособительные процессы в головном мозге слабо выражены. Очень ограничены процессы регенерации различных тканей головного мозга. Эта особенность сильно усугубляет тяжесть, нарушения кровообращения тканей мозга. Нервные клетки и их аксоны не регенерируются. Сепаративные процессы несовершенны, происходят с участием глии и мезенхимальных элементов. Приспособительные и компенсаторные процессы в головном мозге осуществляются не столько за счет восстановления нарушенных структур, сколько при помощи различных компенсаторных функциональных изменений.

Нарушения гематоэнцефалического барьера при некоторых патологических процессах головного мозга и его оболочек

Различные патологические процессы, развивающиеся в тканях и оболочках головного мозга, имеют ряд особенностей своего течения. Неодинаковая чувствительность разных по структуре и химизму отдельных нейронов мозга к различным воздействиям, регионарные особенности кровообращения, многообразие реакции нейроглии, нервных волокон и мезенхимальных элементов объясняют топографию и полиморфизм реакций гематоэнцефалического барьера при различных патологических процессах.

Гематоэнцефалический барьер очень быстро реагирует на патологические процессы развитием локального или распространяющегося отека. Поскольку головной мозг находится в замкнутом пространстве полости черепа, даже небольшое увеличение его объема, в связи с отеком, приводит к морфологическим и функциональным нарушениям гематоэнцефалического барьера. Вследствие этого нарушается кровообращение нейронов и питание их аксонов. При этом также страдает ликвородинамика мозга, что углубляет развитие патологического процесса в нервной ткани. Нарушения микроциркуляции и барьерных механизмов в отдельных зонах поражения могут приводить к изменению функций синаптического аппарата нейронов в зрительном пути, что отражается на зрительных функциях.

Проведение зрительных нервных импульсов также резко нарушается вследствие патологических изменений в мякотных нервных волокнах зрительного пути. Патология мякотного нервного волокна складывается из изменений двух его основных компонентов: осевого цилиндра и миелиновой оболочки. Вне зависимости от причины, вызвавшей повреждение нервного волокна, в его периферической части развивается комплекс изменений, обозначаемых как валлеровское перерождение.

При рассеянном склерозе происходит главным образом деструкция миелина, которая проходит стадии валлеровского перерождения. Осевые цилиндры аксонов при рассеянном склерозе страдают в меньшей степени, что в начальной стадии болезни не вызывает резкого снижения зрительных функций. Ученые проанализировали особенности клинических проявлений, данные МРТ, иммунологических исследований крови и цереброспинальной жидкости у больных рассеянным склерозом с острыми проявлениями болезни в детском возрасте и у взрослых. У детей явно доминировали зрительные расстройства вследствие неврита зрительного нерва и дисфункции ствола мозга (головокружения, нистагм, нарушения глазодвигательной и лицевой иннервации). При раннем дебюте рассеянного склероза у детей чаще, чем у взрослых, отмечалась дисфункция гематоэнцефалического барьера (100 и 50 % соответственно).
В диагностике демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы В. Kalman, F. D. Liblin (2001) придают значение новым клиническим методам исследования, а также иммунологическим данным. Эти клинические исследования наиболее адекватно отражают состояние гематоэнцефалического барьера.

Нарушения функции гематоэнцефалического барьера отмечали также при болезни Бехчета с поражением центральной нервной системы. При исследовании спектра сыворотки крови и цереброспинальной жидкости у пациентов с болезнью Бехчета и поражением ЦНС показатели бета (2) микроглобулинов и альбумина были повышены, в отличие от пациентов с болезнью Бехчета, но без поражения ЦНС.

Вследствие нарушения локальной функции гематоэнцефалического барьера возможно возникновение временной корковой слепоты. L. Coelho и соавт. (2000) описывают состояние 76-летнего пациента, у которого развилась корковая слепота после коронарной ангиографии. Возможные причины - нарушения осмотического равновесия гематоэнцефалического барьера избирательно в области затылочной коры головного мозга или иммунологическая реакция на контрастное вещество. Через 2 сут зрение у пациента восстановилось.

Из заболеваний особенно неблагоприятное воздействие на гематоэнцефалический барьер оказывают опухоли мозга, как первичные, так и метастатические. Результат медикаментозного лечения опухолей мозга сводится к степени проникновения и воздействия лекарственного вещества на пораженные ткани. М. S. Zesniak и соавт. (2001) показали, что биоразрушающие полимеры могут пропускать химиотерапевтические вещества через кровемозговой и цереброспинальный барьеры в глиомы мозга. В новых полимерных технологиях используются также другие не химиотерапевтические вещества, включая средства ангиогенеза и иммунотерапевтические препараты.

Учитывая значительную роль ангиогенеза в росте опухолей, включая и неопла-зии ЦНС, для лечения применяют ингибиторы опухолевой неоваскуляризации. Однако терапевтический потенциал этих лекарств при системном введении у больных с опухолями мозга ограничен вследствие наличия в ЦНС анатомических и физиологических барьеров, препятствующих проникновению лекарства в опухоль. Терапевтическая концентрация лекарства в опухоли может быть достигнута путем имплантации релиз-контролирующих полимеров для местного введения непосредственно в паренхиму опухоли, минуя гематоэнцефалический барьер. При этом наблюдается минимальное системное токсическое воздействие. С использованием релиз-контролирующих полимеров был достигнут определенный успех в антиангиогенной терапии злокачественных внутричерепных опухолей мозга. Эту терапию можно сочетать с другими видами лечения: хирургией, лучевыми воздействиями, цитотоксической химиотерапией.

Тяжелые и быстро развивающиеся нарушения функции гематоэнцефалического барьера происходят при травмах головного мозга. По данным В. А. Куксинского и соавт. (1998), при тяжелой черепно-мозговой травме значительно нарушается проницаемость гематоэнцефалического барьера и в спинномозговой жидкости резко повышается содержание альбумина и Ь2-макроглобулина. Было установлено, что чем тяжелее травма, тем выше содержание этих белков в спинномозговой жидкости. Повышенное содержание в спинномозговой жидкости Ь2-макроглобулина, который связан с эндогенными протезами, вероятно, обусловливает вторичное повреждение при этом тканей головного мозга. Данные указанных авторов свидетельствуют о неразрывной, непрерывной взаимосвязи между ликвором желудочковой системы и спинномозговой жидкостью.

Компенсаторно-приспособительные и защитные функции гематоэнцефалического барьера имеют свои особенности. Регенерация тканей головного мозга весьма ограничена, что ухудшает исход любого патологического процесса в мозге. Нервные клетки и их аксоны не регенерируют. Репаративные процессы в нервной ткани несовершенны, происходят с участием глии и мезенхимальных элементов. Обычно они заканчиваются формированием рубцов или кист. Компенсация функций, в том числе и зрительных, осуществляется не столько за счет восстановления структуры, сколько за счет обильных межнейронных связей.

По определению Штерн, (ГЭБ, blood-brain barrier (BBB))- это совокупность физиологических механизмов и соответствующих анатомических образований в центральной нервной системе, участвующих в регулировании состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Это определение из книги Покровского и Коротько "Физиология человека" .

Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение из крови в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, воздействующих на чувствительные структуры мозга, препятствует поступлению в мозг чужеродных веществ, микроорганиз­мов, токсинов.
В представлениях о гематоэнцефалическом барьере в качестве основных положений подчеркивается следующее:
1) проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр - нервная клетка;
2) гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием, а функциональным понятием, характеризующим определенный физиологический механизм. Как любой существующий в организме физиологический механизм, гематоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;
3) среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятельности и метаболизма нервной ткани.
Основной функцией, характеризующей гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клетки мозга физиологически активных веществ.
Проницаемость гематоэнцефалического барьера зависит от функционального состояния организма, содержания в крови медиаторов, гормонов, ионов. Повышение их концентрации в крови приводит к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих веществ.

Гистологическая структура

Функциональная схема гематоэнцефалического барьера включает в себя наряду с гистогематическим барьером нейроглию и систему ликворных пространств. Гистогематический барьер имеет двойную функцию: регуляторную и защитную. Регуляторная функция обеспечивает относительное постоянство физических и физико-химических свойств, химического состава, физиологической активности межклеточной среды органа в зависимости от его функционального состояния. Защитная функция гистогематического барьера заключается в защите органов от поступления чужеродных или токсичных веществ эндо- и экзогенной природы.
Ведущим компонентом гематоэнцефалического барьера, обеспечивающим его функции, является стенка капилляра мозга. Существуют два механизма проникновения вещества в клетки мозга:
- через цереброспинальную жидкость, которая служит промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой, которая выполняет питательную функцию (так называемый ликворный путь)
- через стенку капилляра.
У взрослого организма основным путем движения вещества в нервные клетки является гематогенный (через стенки капилляров); ликворный путь становится вспомогательным, дополнительным.

Морфологическим субстратом ГЭБ являются анатомические элементы, расположенные между кровью и нервными клетками (так называемые межэндотелиальные контакты, охватывающие клетку в виде тесного кольца и препятствующие проникновению веществ из капилляров). Отростки глиальных клеток (концевые ножки астроцитов), окружающие капилляр, стягивают его стенку, что уменьшает фильтрационную поверхность капилляра, препятствует диффузии макромолекул. Согласно другим представлениям, глиальные отростки являются каналами, способными избирательно экстрагировать из кровотока вещества, необходимые для питания нервных клеток, и возвращать в кровь продукты их обмена. Важное значение в функции ГЭБ придается так называемому ферментному барьеру. В стенках микрососудов мозга, окружающей их соединительнотканной стромы, а также в сосудистом сплетении обнаружены ферменты, способствующие нейтрализации и разрушению поступающих из крови веществ. Распределение этих ферментов неодинаково в капиллярах разных структур мозга, их активность изменяется с возрастом, в условиях патологии.

Функционирование ГЭБ

В основе функционирования ГЭБ лежат процессы диализа, ультрафильтрации, осмоса, а также изменение электрических свойств, растворимости в липидах, тканевого сродства или метаболической активности клеточных элементов. Важное значение в функционирование придается ферментному барьеру, например, в стенках микрососудов мозга и окружающей их соединительнотканной стромы (гематоэнцефалический барьер) - обнаружена высокая активность ферментов - холинэстеразы, карбоангидразы, ДОФА-декарбоксилазы и др. Эти ферменты, расщепляя некоторые биологически активные вещества, препятствуют их проникновению в мозг.
Водорастворимые молекулы не могут свободно диффундировать между кровью и ЦСЖ из-за непроницаемых жестко связанных соединений между эпителиальными клетками сосудистых сплетений, вместо этого эпителиальные клетки переносят определенные молекулы с одной стороны барьера на другую. Как только молекулы попадают в ЦСЖ, они диффундируют через «протекающий» эпителиальный слой и достигают интерстициальной жидкости, окружающей нейроны и глиальные клетки.
1.Эндотелиальная клетка
2.Плотное соединение
3.Церебральный капилляр
4.Нейрон
5.Глюкоза
6.Интерстициальная жидкость
7.Глиальная клетка
8.Эпендимный слой

1.Хориоидальное сплетение, эпителиальная клетка
2.Капилляр
3.Плотное соединение
4.Эпендимный слой

Эпителиальные клетки переносят определенные молекулы из капилляров внутрь желудочков головного мозга. Поток ионов, пересекающий ГЭБ (кровь-ЦСЖ) регулируется несколькими механизмами в сосудистом сплетении:
1.Кровеносный сосуд (плазма)
2.Базолатеральная (нижнебоковая) поверхность
3.Эпителиальная клетка сосудистого сплетения
4.Жесткая связь
5.Желудочки
6.Апикальная (верхняя) поверхность
7.СМЖ в желудочке
8.Ионный обмен

Молекулы воды в эпителиальных клетках диссоциируют на ионы водорода и гидроксильные ионы. Гидроксильные ионы комбинируются с двуокисью углерода, которая является продуктом клеточного метаболизма. На поверхности базолатеральных клеток ионы водорода обмениваются на внеклеточные ионы натрия из плазмы. В желудочках мозга ионы натрия активно переносятся через апикальную поверхность клетки (верхушку). Это сопровождается компенсаторным движением ионов хлорида и бикарбоната в ЦСЖ. Для поддержания осмотического равновесия вода движется в желудочки.

Проницаемость и регуляция ГЭБ

ГЭБ рассматривают в качестве саморегулирующейся системы, состояние
которой зависит от потребностей нервных клеток и уровня метаболических
процессов не только в самом мозге, но и в других органах и тканях
организма. Проницаемость ГЭБ неодинакова в разных отделах мозга,
селективна для разных веществ и регулируется нервными и гуморальными
механизмами. Важная роль в нейрогуморальной регуляции функций ГЭБ
принадлежит изменению интенсивности метаболических процессов в ткани
мозга, что доказывается угнетающим влиянием ингибиторов метаболических
процессов на скорость транспорта аминокислот в мозг и стимуляцией их
поглощения субстратами окисления.
Регуляция функций гематоэнцефалического барьера осуществляется высшими отделами ЦНС и гуморальными факторами. Значительная роль в регуляции отводится гипоталамо-гипофизарной адреналовой системе. При различных видах церебральной патологии, например травмах, различных воспалительных поражениях ткани мозга, возникает необходимость искусственного сниже­ния уровня проницаемости гематоэнцефалического барьера. Фармакологическими воздействиями можно увеличить или уменьшить проникновение в мозг различных веществ, вводимых извне или циркулирующих в крови. Проникновение в мозг в области гипоталамуса, где ГЭБ «прорван», различных патологических агентов сопровождается разнообразной симптоматикой нарушений вегетативной нервной системы. Имеются многочисленные доказательства снижения защитной функции ГЭБ под влиянием алкоголя, в условиях эмоционального стресса, перегревания и переохлаждения организма, воздействия ионизирующего излучения и т. д. В то же время экспериментально установлена способность некоторых препаратов, например пентамина, этаминал-натрия, витамина Р уменьшать проникновение в мозг определенных веществ.

ГЭБ- это система защиты мозга от внешних повреждающих факторов. Как говорилось выше, при травмах, патологических процессах она может нарушаться. Кроме того, у некоторых микробов выработались высокоспециализированные механизмы (пока малоизученные) преодоления этого барьера. Известно, что вирусы бешенства и вирусы простого герпеса (у человека) и реовирус (у экспериментальных животных) попадают в ЦНС, передвигаясь по нервам, а инкапсулированные бактерии и грибы обладают поверхностными компонентами, позволяющими им проходить через гематоэнцефалический барьер.
Таким образом, механизмы преодоления гематоэнцефалического барьера высокоспециализированы. Так, они имеются лишь у определенных серотипов возбудителей, способных вызывать менингит. Менингит новорожденных, например, вызывают только те Streptococcus agalactiae , которые относятся к серотипу III. Другие серотипы тоже патогенны, но вызывают инфекционные процессы вне ЦНС. Такая избирательность, видимо, определяется пространственной структурой капсульного полисахарида серотипа III, так как капсульные полисахариды других серотипов содержат те же компоненты, но имеют иную пространственную структуру.

ГЭБ работает как селективный фильтр, пропускающий в цереброспинальную жидкость одни вещества и не пропускающий другие, которые могут циркулировать в крови, но чужды мозговой ткани. Так, не проходят через ГЭБ адреналин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), пенициллин, стрептомицин.

Билирубин всегда находится в крови, но никогда, даже при желтухе, он не проходит в мозг, оставляя неокрашенной лишь нервную ткань. Поэтому трудно получить эффективную концентрацию какого-либо лекарственного препарата, чтобы оно достигло паренхимы мозга. Проходят через ГЭБ морфий, атропин, бром, стрихнин, кофеин, эфир, уретан, алкоголь и гамма-оксимасляная кислота (ГОМК). При лечении, например, туберкулезного менингита стрептомицин вводят непосредственно в цереброспинальную жидкость, минуя барьер с помощью люмбальной пункции.

Необходимо учесть необычность действия многих веществ, введенных непосредственно в цереброспинальную жидкость. Трипановый синий при введении в цереброспинальную жидкость вызывает судороги и смерть, аналогичное действие оказывает желчь. Ацетилхолин, введенный непосредственно в мозг, действует как адреномиметик (аналогично адреналину), а адреналин, наоборот, - как холиномиметик (аналогично ацетилхолину) : артериальное давление понижается, возникает брадикардия, температура тела вначале снижается, а потом повышается.
Он вызывает наркотический сон, заторможенность и аналгезию. Ионы К+ выступают в качестве симпатомиметика, а Са2+ - парасимпатомиметика . Лобелин - рефлекторный стимулятор дыхания, проникая через ГЭБ, вызывает ряд побочных реакций (головокружение, рвоту, судороги). Инсулин при внутримышечных инъекциях снижает содержание сахара крови, а при непосредственном введении в цереброспинальную жидкость - повышает.

Все лекарства, выпускающиеся в мире, делятся на проникаюшие и не проникающие через ГЭБ. Это является большой проблемой- некоторые лекарства не должны проникать (но проникают), а некоторые наоборот- должны проникать для достижения терапевтического эффекта, но не могут в силу своих свойств. Факмакологи занимаются разрешением этой проблемы с помощью компьютерного моделирования и экспериментальных исследований.

ГЭБ и старение

Как говорилось выше, одна из важнейших частей ГЭБ- астроциты. Формирование ГЭБ и является их основной функцией в мозге.
Проблема трансформации клеток (РГ) в звездчатые астроциты в
постнатальный период развития лежит в основе астроцитной теории
старения млекопитающих.
Имеет место исчезновение эмбриональных радиальных путей миграции клеток
от места их пролиферации к местам их конечной локализации в мозгу
взрослой особи, что является причиной постмитотичности мозга
млекопитающих. Исчезновение РГ индуцирует целый каскад системных
процессов, которые названы как механизм возрастзависимого
самоуничтожения млекопитающих (МВСМ). Исчезновение клеток РГ делает
невозможной замену исчерпавших свой жизненный ресурс нейронов
(Бойко,2007).
Возрастные изменения ГЭБ еще не изучены полностью.В повреждении ГЭБ несомненную роль играют атеросклероз, алкоголизм и др. заболевания. При недостаточном функционировании ГЭБ начинается проникновение холестерина и аполипопротеина в ткань мозга, что ведет к большему повреждению ГЭБ.
Возможно, изучив возрастные изменения ГЭБ, ученые смогут приблизится к разгадке проблемы старения.

ГЭБ и болезнь Альцгеймера

Старение мозга и нейродегенеративные заболевания связаны с оксидативным стрессом, нарушением содержания металлов и воспалением, и далеко не последнюю роль в этом играет ГЭБ. Например, рецепторы гликозилированных белков (РГБ) и протеин-1, связанный с рецепторами липопротеина низкой плотности (П1-РЛП), встроенные в структуру ГЭБ, играют основную роль в регуляции обмена бета-амилоида в ЦНС, и изменение активности этих двух рецепторов может способствовать накоплению бета-амилоида в ЦНС с последующим развитием воспаления, нарушением баланса между мозговым кровообращением и метаболизмом, изменением синаптической передачи, повреждением нейронов и отложением амилоида в паренхиме и сосудах головного мозга. А в результате- болезнь Альцгеймера. Накопление аполипопротеина в периваскулярном (околососудистом) пространстве- ключевой момент в развитии этого страшного заболевания, которое распространяется все с большей скоростью и уже поражает лиц моложе 40 лет. О роли аполипопротеина и повреждении астроцитов ГЭБ пишут немецкие авторы под руководством Dr. Dietmar R. Thal из Department of Neuropathology , University of Bonn .
Кроме того, некоторые исследователи считают, что болезнь Альцгеймера может носить и аутоиммунную природу- проникновение церебрального протеина в кровоток через дефицитарный ГЭБ. В сосудистой системе образуются антитела, атакующие мозг при повторном переходе через барьер.

Многие ученые связывают развитие нейродегенеративных заболеваний и поддержание нервных стволовых клеток с активностью ABC transporters- АТФ-связывающих транспортеров. ABCB-семейство этих транспортеров обнаружено в ГЭБ. В недавней статье исследовательской группы под руководством профессора Jens Pahnke из Neurodegeneration Research Laboratory (NRL) , Department of Neurology, University of Rostock обсуждаются накопленные данные. Ученые полагают, что благодаря изучению роли и функционирования ABC transporters можно будет глубже понять патогенез болезни Альцгеймера, создать новые подходы в терапии и математические методы для расчета риска.
В апреле 2008 года в BBC News появилось сообщение Джонатана Гейгера из University of North Dakota о том, что ежедневное употребление одной чашки кофе в день укрепляет гематоэнцефалический барьер, защищая мозг от вредного воздействия холестерина. Исследователи под руководством Джонатана Гейгера кормили кроликов пищей с высоким содержанием холестерина. Кроме того, некоторые животные ежедневно получали воду, содержащую 3 мг кофеина (что эквивалентно одной чашке кофе). Спустя 12 недель, у кроликов, получавших кофеин, гематоэнцефалический барьер оказался значительно прочнее, чем у их собратьев, употреблявших обычную воду, сообщил Гейгер. Гистологическое исследование мозга кроликов показало повышение активности астроцитов – клеток микроглии мозга, а также снижение проницаемости ГЭБ. Новые данные могу помочь в борьбе с болезнью Альцгеймера, при которой происходит повышение уровня холестерина в крови пациентов и, как следствие разрушение ГЭБ, полагают ученые.

Другим средством от болезни Альцгеймера могут стать ионофоры- аналоги 8- гидрокси- хинолина (PBT2), которые действуют на метал-индуцированную агрегацию амилоида. Об этом В 2006 году ученые из Department of Chemical and Biological Engineering , University of Wisconsin-Madison под руководством Eric V. Shusta продемонстрировали способность нервных стволовых клеток эмбрионального мозга крыс стимулировать приобретение клетками кровеносных сосудов свойств гематоэнцефалического барьера .
В работе использовались стволовые клетки мозга, выращиваемые в виде нейросфер. Такие клетки синтезируют факторы, воздействие которых на эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность сосудов мозга, заставляет их формировать плотный барьер, не пропускающий малые молекулы, обычно свободно проникающие через сосудистую стенку.
Авторы отмечают, что формирование такого зачаточного гематоэнцефалического барьера происходит даже при полном отсутствии астроцитов – клеток, обеспечивающих поддержание структуры и функционирования структур мозга, в том числе гематоэнцефалического барьера, но появляющихся в больших количествах только после рождения.
Тот факт, что развивающиеся клетки мозга стимулируют превращение эндотелиальных клеток в клетки гематоэнцефалического барьера, не только проливает свет на механизмы, обеспечивающие безопасность мозга. Авторы планируют создать аналогичную модель гематоэнцефалического барьера с использованием человеческих эндотелиальных и нервных стволовых клеток. Если их попытки увенчаются успехом, то в распоряжении исследователей-фармакологов в скором будущем появится функционирующая модель человеческого гематоэнцефалического барьера, помогающая в преодолении препятствий, стоящих на пути нейробиологов, врачей и разработчиков лекарственных средств, пытающихся найти способы доставки в мозг тех или иных препаратов.

В заключение

В заключение хотелось бы сказать, что гематоэнцефалический барьер- удивительная структура, которая защищает наш мозг. Сейчас ведется множество исследований ГЭБ, в основном их ведут фармакологические компании и эти исследования имеют своей целью определение проницаемости ГЭБ для различных веществ, в основном кандидатов на роль лекарств от тех или иных заболеваний. Но этого недостаточно. С проницаемостью ГЭБ связано страшное возраст-ассоциированное заболевание- болезнь Альцгеймера. С проницаемостью ГЭБ связано старение мозга. Старение ГЭБ ведет за собой старение других структур мозга, а метаболические изменения в стареющем мозге ведут за собой изменения функционирования ГЭБ.
Можно выделить несколько задач для исследователей:
1) Определение проницаемости ГЭБ для различных веществ и анализ накопленных экспериментальных данных -необходимо для создания новых лекарств.

2) Исследование возрастных изменений ГЭБ.

3) Изучение возможностей регуляции функционирования ГЭБ.

4) Изучение роли изменений ГЭБ в возникновении нейродегенеративных заболеваний

Сейчас необходимы исследования этих вопросов, потому что болезнь Альцгеймера "молодеет". Может быть, научившись правильно регулировать функциональное состояние ГЭБ, научившись укреплять его, научившись понимать глубинные метаболические процессы в мозге ученые наконец-то найдут средства от возраст-ассоциированных заболеваний мозга и
старения...

Происхождение мозга Савельев Сергей Вячеславович

§ 7. Гематоэнцефалический барьер

Нервная ткань - это объединение специализированных клеток, которые воспринимают, обрабатывают, хранят и используют информацию о внешней среде и внутреннем состоянии организма. Этим функциям подчинено строение нервных клеток - нейронов. Нервные клетки имеют особенности, которые отличают их от других клеток организма (рис. I-9). Нейроны неодинаковы. Они различаются по размеру, форме ветвления дендритов и аксонов, выделению различных химических веществ и физиологической активности.

Рис. I-9. Строение нейронов и глиальных клеток.

а - импрегнированные нейроны коры головного мозга человека. При такой окраске виден примерно 1 нейрон из 1000, что позволяет рассмотреть его отростки; б - глиальные клетки из мозга человека; в - строение нейрона и его аксона, закрытого глиальными клетками.

Нейроны - характерные структурные элементы нервной системы объединены в сети и в специализированные структуры ганглии или мозг, а их отростки образуют периферические нервы.

В нервных клетках - нейронах - обычно можно выделить клеточное тело, дендриты и аксон (см. рис. I-9). Тело содержит ядро и биохимический аппарат синтеза молекул, необходимых для жизнедеятельности клетки. Обычно тело нейрона имеет округлую, веретеновидную или пирамидальную форму. Дендриты представляют собой тонкие отростки, которые многократно ветвятся в непосредственной близости от тела клетки. Вокруг него образуется ветвистое дерево. Дендриты формируют ту основную физическую поверхность, на которую поступают идущие к данному нейрону сигналы. Аксоны распространяются далеко от тела клетки. Их длина варьирует от 1 мм до 1,5 м, что позволяет аксонам выполнять функции линий связи между телом клетки и далеко расположенным органом-мишенью или отделом мозга. По аксону проходят сигналы, генерируемые в теле данной клетки. Аксон отличается от дендритов как по строению, так и по свойствам наружной мембраны. Большинство аксонов длиннее и тоньше дендритов и имеют отличный от них характер ветвления. Отростки дендритов в основном группируются вокруг клеточного тела, тогда как отростки аксонов располагаются на конце волокна, в том месте, где аксон взаимодействует с другими нейронами или органами-мишенями.

Кроме нейронов, в нервной системе есть и другие специализированные клетки, которые не выполняют перечисленных нервных функций. Это клетки глии. Глиальные клетки не могут генерировать или обрабатывать информационные сигналы. В их задачу входят снабжение нейронов соединениями, необходимыми для нормального метаболизма, отведение продуктов катаболизма и обеспечение барьерных функций между мозгом и кровеносной системой. Кроме этого, глиальные клетки выполняют функции макрофагов, лимфоцитов и других клеток кровеносной и лимфоидной систем. Нейроглия выполняет механическую функцию и изолирует электрохимически активные волокна отдельных нервных волокон внутри мозга. Оболочки вокруг отростков нейронов состоят из клеток нейроглии, что позволяет стабилизировать ионную среду и увеличивать скорость проведения нервного сигнала (рис. I-10; I-11).

В головном мозге изолирующие функции выполняет олигодендроглия. Она происходит из нейроэктодермы, но отличается от нейронов тем, что не генерирует никаких сигналов, а специализируется на изолирующих функциях. Каждая клетка олигодендроглии охватывает сразу несколько отростков нейронов (см. рис. I-9). Олигодендроглия окружает отростки нейронов, тогда как другие глиальные клетки изолируют тела нейронов.

Рис. I-10. Основные компоненты гематоэнцефалического барьера головного мозга и периферической нервной системы.

Головной мозг изолирован от кровеносной системы трофическими глиальными клетками (зелёные), олигодендроглией и шванновскими клетками. Спинномозговая жидкость фильтруется через эпендимные клетки нейрального происхождения.

Глиальные клетки выполняют несколько функций. Одна из барьерных функций - это изоляция нейронов и их отростков от соприкосновения с кровеносным руслом. Между кровеносными капиллярами и нейронами находятся изолирующие клетки глии. В их функции входят как поддержание целостности гематоэнцефалического барьера, так и питание нейронов. Через эти клетки проходит основной поток веществ и кислорода, необходимого для сохранения активности мозга. Этот глиальный барьер непроницаем для большинства органических соединений. Их перенос к нейронам осуществляется под контролем рецепторных белков мембран глиальных клеток и нейронов. Такой активный фильтр препятствует случайному движению любых соединений как в мозг, так и из него. Через глиальные клетки осуществляется перенос веществ, подвергшихся катаболизму внутри нейронов, поэтому поток соединений через глиальную часть гематоэнцефалического барьера двунаправленный. В мозг поступают кислород и питательные вещества, а из него отводятся продукты катаболизма. Этот поток крайне интенсивен, поскольку у млекопитающих может достигать 25 % общего метаболизма организма. Столь высокий уровень обмена предусматривает высокую проницаемость барьера при невероятно эффективной избирательности. Эти функции структурно обеспечены соотношением количества глиальных клеток и нейронов. Как правило, каждый нейрон обслуживает примерно 15–50 глиальных клеток, которые и обеспечивают необходимый и избирательный поток компонентов, необходимых для поддержания жизни нервной клетки.

Надо отметить, что изолированность нервной системы двунаправленная. Глиальные клетки препятствуют попаданию продуктов, появляющихся при гибели нейронов, и в мозг, и в кровеносную систему. После гибели нейрона такие продукты формируют вокруг него своеобразный саркофаг из своих тел. Это препятствует попаданию продуктов аутолиза в межклеточное пространство. После окончательного распада нейрона остаётся только контур из тел глиальных клеток, формировавших саркофаг, а затем исчезает и он. Появляются своеобразные «тени» - пустые межклеточные участки, напоминающие форму погибших клеток. Гематоэнцефалический барьер мозга построен не только из глиальные клеток. Его функции выполняют и эпендимные клетки, выстилающие поверхность желудочков и сосудистое сплетение (см. рис. I-10; I-11). Эти клетки в зоне сосудистого сплетения образуют плотный слой, который препятствует проникновению через межклеточное пространство любых веществ и соединений.

Рис. I-11. Срезы мозга и сосудистого сплетения (стрелки), расположенного в желудочках мозга различных позвоночных. Микрофотографии.

Спинномозговая жидкость фильтруется через эпендимные клетки нейрального происхождения. При низком кровотоке проницаемость стенок сосудистого сплетения невысока, но его площадь очень большая. У млекопитающих при высоком давлении крови сосудистое сплетение имеет крайне небольшие размеры.

Через слой этих клеток в сосудистом сплетении головного мозга происходит ультрафильтрация воды и ионов кальция, натрия, хлора, марганца, калия и магния. Вода и растворы электролитов извлекаются из плазмы крови. В результате кровь лишается части воды и повышает свою вязкость. Накапливающийся в желудочках фильтрат обычно называют спинномозговой жидкостью. Она проходит через желудочки, стенки мозга и спускается по дорсальной поверхности вдоль спинного мозга, затем поднимается вверх и собирается под мозговыми оболочками в зонах особых расширений. Из них спинномозговая жидкость поступает в специальные зоны мозговых оболочек, которые называются пахионовыми грануляциями. Через грануляции спинномозговая жидкость возвращается в венозное русло. Надо отметить, что спинномозговая жидкость поступает в головной мозг активно, поскольку артериальное давление в приносящих мозговых сосудах довольно велико, а возвращается в венозное русло уже пассивно - по градиенту концентрации. Осмотические силы, действующие в момент извлечения спинномозговой жидкости из-под оболочек мозга, не всегда могут уравновесить непрерывный приток этой жидкости через сосудистые сплетения желудочков. Это приводит к динамическим нарушениям и повышению давления жидкости в желудочках мозга.

Спинномозговая жидкость меняется в головном мозге с высокой скоростью. У человека, исследованного лучше других животных, при пассивном образе жизни вся вода организма проходит через сосудистое сплетение за 10–12 ч, а при физической нагрузке - за 7 ч. Этот достаточно большой поток жидкости обеспечивает нейроны одним из важнейших факторов жизнедеятельности - растворами электролитов. Они необходимы при кодировке, генерации и передаче электрохимических сигналов между отдельными нервными клетками. Нарушения электролитного баланса мозга ставят больше проблем, чем недостаток питания нервных клеток. Для контроля за электролитным балансом мозга в эволюции сложилась специальная система, начинающаяся с осморецепторов, расположенных в прижелудочковых стенках промежуточного мозга. Эти клетки реагируют на изменение осмотического баланса в спинномозговой жидкости. Они вызывают фантомные ощущения сухости во рту, стимулируют выработку антидиуретического гормона, стимулирующего адсорбцию воды в почках, и запускают питьевое поведение. Возникновение этого сложного механизма автономной регуляции осмотического баланса только подчёркивает его функциональную важность для мозга. В этой системе снабжения мозга растворами электролитов нет никаких прямых контактов между нейронами и клетками иммунной системы. Граница непроницаема для органических соединений всего организма.

Следует отметить, что у позвоночных сосудистое сплетение различается по размерам (см. рис. I-11). У рыб и амфибий оно выглядит непропорционально большим, а у млекопитающих - чрезвычайно маленьким. В контексте рассуждений о скорости обмена спинномозговой жидкости такие различия кажутся необъяснимыми (Савельев, 2001). На самом деле причины таких морфологических различий вполне понятны. Скорость кровотока в сосудистом сплетении у птиц и млекопитающих намного выше, чем у рептилий, амфибий, хрящевых и костистых рыб, поэтому достаточный уровень обмена спинномозговой жидкости у холоднокровных обеспечивается большей площадью поверхности сосудистого сплетения. Отношение площадь поверхности сосудистого сплетения/объём мозга у низших позвоночных в несколько раз больше, чем у птиц или млекопитающих. Известны и «гипертрофированные» исключения из этого правила, например у бурого протоптера (Protopterus annectens) сосудистое сплетение закрывает собой почти всю дорсальную поверхность мозга.

Таким образом, изолированность и высокий уровень метаболизма нейронов головного мозга обеспечены двумя относительно независимыми системами. Одна из них представляет собой глиальные клетки, обеспечивающие метаболизм питательных веществ и кислорода, другая - эпендимные клетки сосудистого сплетения, фильтрующие через своё тело поток воды и электролитов из плазмы крови. Процессы разделены, поскольку даже при значительном недостатке пищи электрохимическая активность мозга поддерживается независимо. Это происходит благодаря эффективному и относительно независимому обмену спинномозговой жидкости и электролитов нервной системы (см. рис I-8; I-10; I-11).

Дополнительное внимание следует уделить изоляции периферической части нервной системы. Она является таким же забарьерным органом, как головной и спинной мозг. Все периферические нервы, ганглии, рецепторные и эффекторные окончания изолированы от иммунной системы организма. Нервы и ганглии окружает оболочка из особых клеток, которые называются шванновскими (см. рис. I-9; I-10). У позвоночных они происходят из клеток нервного гребня, как и большая часть периферической нервной системы. Обычный размер этих клеток, окружающих аксоны и дендриты нейронов, составляет около 1 мм. Шванновские клетки формируют изоляционный слой вокруг отростка нейрона при помощи своей мембраны, которая может образовывать множество витков. В сечении эта структура напоминает плотный рулет (рис. I-12). В случае особо скоростного проведения сигналов миелинизация может стать «матрёшечной»: внутри общей миелиновой оболочки может лежать высокоскоростной нерв, окружённый собственной многослойной миелиновой оболочкой. Обычно скорость проведения сигналов по таким нервам более 130 м/с. Зоны контактов отдельных шванновских клеток называются перехватами Ранвье.

Рис. I-12. Оболочки отростков нервных клеток (а, в) и синапсов (б).

Электронные фотографии. Схема основных типов синаптических контактов нервных клеток (г). Синапсы и контакты увеличены.

Оболочки отростков нервных клеток изолируют зоны проведения сигналов и увеличивают скорость их передачи. Синапсы обозначены зелёными стрелками.

В этих зонах часто располагаются складки мембраны аксонов, которые выходят наружу и формируют эффективно работающие соединения, синапсы. Места контакта нейронов с органами-мишенями также изолированы специализированными гомологами шванновских клеток. Отдельно необходимо пояснить ситуацию с миелинизированными и немиелинизированными (безмиелиновыми) волокнами. Под этим названием обычно понимают волокна, «лишённые» оболочек. Это название укрепилось в учебниках с конца XIX в., но не отражает реальной ситуации. Безмиелиновыми нервными волокнами микроскописты, использовавшие световой микроскоп, считали волокна без явных следов оболочек или миелина. Однако с помощью электронного микроскопа показано, что даже обонятельные нервы обладают небольшой оболочкой, состоящей из шванновских клеток.

Обычно одна шванновская клетка делает 1–2 оборота вокруг группы обонятельных волокон. Тем не менее нервные волокна изолированы на всём протяжении. Вполне понятно, что обновляющиеся обонятельные клетки не могут иметь развитой изолирующей оболочки, хотя в упрощённом виде она всегда присутствует. В периферической нервной системе нет неизолированных участков ганглиев, нейронов или их отростков и концевых разветвлений. Различия сводятся к степени миелинизации, а не к разным принципам строения. Следовательно, в головном и спинном мозге барьерные функции выполняют глиальные клетки, система сосудистых сплетений и олигодендроглия, в периферической нервной системе - шванновские клетки. Нервная система изолирована от остального организма, а нарушение этого барьера приводит к тяжелым аутоиммунным заболеваниям и гибели животного.

Взаимодействия между клетками

Нервные клетки взаимодействуют между собой и с остальными тканями организма. Обычно это прямой контакт. Нервное окончание получает информацию или передаёт её клеткам органа, но это не обязательно. Нервные клетки могут синтезировать гормоны, нейропептиды или другие соединения. Они выделяются в кровеносное русло и распространяются по гуморальным законам. Гормоны используются как генерализованные носители информации для управления всем организмом. Иногда они специфичны только для определённого органа-мишени, но в целом гормональная регуляция очень неспецифична и определяет только общую тенденцию в поведении. Выброс половых гормонов происходит под влиянием нервной системы, но их присутствие в организме в конечном счёте подчиняет себе и работу мозга. Мозг «вызывает их к жизни» и сам подчиняется им. Так, в период гона у копытных стратегически меняется поведенческая активность. Половые гормоны оказывают столь заметное влияние на мозг, что все другие формы поведения отходят на второй план или становятся подчинёнными. Достаточно попробовать плоды блестящей дрессировки любимого домашнего пса в присутствии течной суки.

В человеческом (приматном) сообществе действуют похожие законы. Весенняя гормональная активность преждевременно снимает шапки у мальчиков и оголяет коленки у девочек. Как правило, никакие «негормональные» доводы не действуют. Гормональная подчинённость нервной системы - это интеллектуальное горе человечества и гарантия его воспроизведения как биологического вида.

Размножаться, драться и добывать пищу лучше с использованием гормональной поддержки организма. Древние викинги грызли край щита, доводя до нужного уровень адреналина перед боем. Словесная перепалка на кухне вызывает выброс мобилизирующих гормонов, а через 10 мин становится ясно, как много веских слов и аргументов ещё не высказано. Следовательно, гормональные межклеточные взаимодействия, запускаемые нервной системой, хороши, но инертны, неадаптивны и не поддаются динамическому контролю. Трудно представить, что, собираясь отчаянно спорить, человек будет колоть себя шилом для гормональной мобилизации. Ещё менее вероятен волк, грызущий свой хвост для охотничьего возбуждения.

Для многих других видов гормональный контроль поведения позволяет просто статистически решать проблемы выживания. Для животных с выраженными генетическими программами поведения гормональная регуляция является одним из средств реализации врождённых форм поведения. Это свойственно беспозвоночным, первичноводным позвоночным, амфибиям, значительной части рептилий, птиц и специализированных млекопитающих. Такая распространённость генетико-гормональных форм поведения показывает их эффективность, но основана на вероятностном принципе. У таких видов обычно достаточно много потомков, чтобы хотя бы один из них смог выжить, просто перебирая стандартный набор поведенческих программ.