Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Соколов А. Н., Паровичникова Е. Н., Троицкая В. В., Кузьмина Л. А., Савченко В. Г.

Похожие темы научных работ по клинической медицине, автор научной работы - Соколов А. Н., Паровичникова Е. Н., Троицкая В. В., Кузьмина Л. А., Савченко В. Г.

• Эффективность терапии острого промиелоцитарного лейкоза у детей с использованием полностью трансретиноевой кислоты, цитозин-арабинозида и сниженных доз антрациклинов

  2008 / Самочатова Е. В., Байдильдина Д. Д., Масчан М. А., Савва Н. Н., Хлебникова О. П., Шамардина А. В., Марейко Ю. Е., Цаур Г. А., Ригер Т. О., Шнейдер М. М., Румянцева Ю. В., Наседкина Т. В., Савицкая Т. В., Масчан А. А.

• Пцр-мониторинг в ранней диагностике острого промиелоцитарного лейкоза и профилактике фатальной геморрагии

  2011 / Х. Я. Каримов, Г. Б. Мухитдинова, А. Т. Бабаев

• Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами

  2006 / Афанасьев Б. В., Зубаровская Л. С.

• Роль высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток у больных с неходжкинскими лимфомами

  2006 / Птушкин В. В., Жуков Н. В., Миненко Св, Попов А. Ю., Мхеидзе Д. М., Андреева Л. Ю.

• Успешное лечение впервые выявленного острого промиелоцитарного лейкоза у беременной женщины

  2017 / Никитин Евгений Николаевич, Миклин Д.Н., Корняева Е.П.

• Использование молекулярно-биологических методов для определения генетических нарушений при миелоидных лейкозах и мониторирования минимальной остаточной болезни

  2007 / Демидова И. А.

• Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARa в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза

  2014 / Мисюрин Всеволод Андреевич, Лукина А.Е., Мисюрин А.В., Кесаева Л.А., Мисюрина Е.Н., Финашутина Ю.П., Солдатова И.Н., Крутов А.А., Санникова И.В., Ротанова М.Н., Лапин В.А., Рукавицын О.А., Шаманский С.В., Хуажева Н.К., Иванова В.Л., Архипова Н.В., Лесная Ю.А., Шитова О.В., Борисенкова Е.А., Толстокорая Т.М., Голубева Е.Н., Бычкова Н.А., Вопилина Н.А., Гущанская И.И., Михайлова Г.Н., Барышников А.Ю.

• Successful treatment of extramedullary relapsed/refractory B-Acute lymphoblastic leukemia with Inotuzumab ozogamicin before and after allogeneic stem cell transplantation

  2019 / Smirnova Anna G., Bondarenko Sergey N., Moiseev Ivan S., Markova Inna V., Darskaya Elena I., Golubovskaya Irina K., Ayubova Bella I., Babenko Elena V., Barkhatov Ildar M., Alyanskiy Alexander L., Gindina Tatiana L., Kulagin Alexander D., Afanasyev Boris V.

• Лечение острого миелоидного лейкоза у детей

  2006 / Попа А. В., Маякова С. А.

• Материалы международного симпозиума «Острые лейкозы XIII. Биология и стратегия лечения» (февраль март 2011 г. , Мюнхен)

  2011 / Волкова М. А.

From 2001 to 2013 eleven patients with relapsed acute promyelocytic leukemia (APL) (median age 30 years) received arsenicum trioxide (ATO). ATO was administered as a 2 nd line relapse therapy in 9 patients, as 1 st line relapse therapy in 2 patients. ATO was administered in a dose of 0.1 mg/kg in 7 patients, 0.15 mg/kg in 4 patients. The induction duration was 14 days in 3 patients, 24-35 days in 2 patients, 60 days in 6 patients. From the 1 st day of ATO patients received 45 mg/m 2 all trans retinoic acid (ATRA) (1 patient from day 29 of ATO therapy). Maintenance therapy ATO + ATRA (10-14 days courses, every four weeks) patients were receiving during 10-15 months. 2 from 3 patients with molecular relapses achieved remission lasting 57 and 89 months after the 14-day ATO courses. 1 from 2 patients with bone marrow relapse achieved remission lasting 27 months after the 24-35-day ATO courses. 60-day courses were effective in 5 of 6 patients: in 4 of which remission are retained during 16, 19, 27, 57 months; 1 patient was relapsed after 12 months; 1 patient did not achieve molecular remission. 3 patients received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT), 2 of which alive in remission. 1 patient received autologous hematopoietic stem cell transplantation in the 2 nd molecular remission (alive in remission). 4 patients died: 1 in the 3 rd relapse (duration of 2 nd remission 9 months), 1 in remission from complications after alloHSCT, 1 from APL progression, 1 sudden death in 2 nd remission lasting 72 months. ATO + ATRA for 60 days with supportive therapy are more effective than chemotherapy in the treatment of APL relapse. Interferon α + ATRA are inappropriate treatment of APL molecular and cytogenetic relapse. Using autologous HSCT in 2 nd molecular remission will improve the results of APL relapse treatment.

Текст научной работы на тему «Сочетание триоксида мышьяка с полностью трансретиноевой кислотой в лечении рецидивов острого промиелоцитарного лейкоза»

Сочетание триоксида мышьяка с полностью трансретиноевой кислотой в лечении рецидивов острого промиелоцитарного лейкоза

А.Н. Соколов, Е.Н. Паровичникова, В.В. Троицкая, Л.А. Кузьмина, В.Г. Савченко

ФГБУ«Гематологический научный центр» Минздрава России; Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4а

Контакты: Андрей Николаевич Соколов [email protected]

C 2001 по 2013 г. у 11 больных с рецидивами острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) использовали в лечении триоксид мышьяка (arsenicum trioxide, ATO). Медиана возраста больных - 30 лет. ATO во 2-й линии лечения рецидивов назначали 9 больным, в 1-й линии - 2 пациентам. У 7 больных доза ATO была 0,1 мг/кг, у 4 - 0,15мг/кг. Длительность индукции составила 14 дней у 3 пациентов, 24-35 дней - у 2, 60 дней - у 6 больных. С первого дня курса ATO больные получали полностью трансретиноевую кислоту (all trans retinoic acid, ATRA) в дозе 45 мг/м2 (1 больной - с 29-го дня курса). Поддерживающую терапию ATO + ATRA курсами 10-14 дней с интервалом 4 нед проводили на протяжении 10-15 мес. Использование 14-дневных курсов ATO в лечении молекулярных рецидивов позволило достичь ремиссий у 2 из 3 больных длительностью 57 и 89 мес. Лечение костномозговых рецидивов 24-35-дневными курсами привело к становлению ремиссии у 1 из 2 пациентов длительностью 27 мес. Шестидесятидневные курсы были эффективны у 5 из 6 больных, у 4 из них сохраняется ремиссия длительностью 16,19, 27, 57мес. У 1 пациента наступил рецидив через 12 мес, у 1 больного не удалось достичь молекулярной ремиссии. Трем пациентам выполнена трансплантация аллогенного костного мозга (алло-ТКМ). Двое из них живы и находятся в ремиссии. Одному больному выполнена трансплантация аутологичного костного мозга во 2-й молекулярной ремиссии (жив в ремиссии). Умерли 4 больных: 1 - в 3-м рецидиве (длительность 2-й ремиссии - 9 мес), 1 - в ремиссии от осложнений после алло-ТКМ, 1 - от прогрессии ОПЛ, 1 - внезапная смерть во 2-й ремиссии на сроке 72 мес.

ATO + ATRA в течение 60 дней с поддерживающей терапией являются более эффективным лечением рецидивов ОПЛ, чем химиотерапия. Нецелесообразно использовать интерферон а + ATRA в лечении молекулярных и цитогенетических рецидивов ОПЛ. Использование аутологичной трансплантации костного мозга во 2-й молекулярной ремиссии позволит улучшить результаты лечения рецидивов ОПЛ.

Ключевые слова: острый промиелоцитарный лейкоз, рецидив, триоксид мышьяка, полностью трансретиноевая кислота

DOI: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-8-13

Combination of arsenicum trioxide and all trans retinoic acid in the treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia

A.N. Sokolov, E.N. Parovichnikova, V.V. Troitskaya, L.A. Kuzmina, V.G. Savchenko

Hematological Research Center, Ministry of Health of Russia; 4a Novyy Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia

From 2001 to 2013 eleven patients with relapsed acute promyelocytic leukemia (APL) (median age - 30 years) received arsenicum trioxide (ATO). ATO was administered as a 2nd line relapse therapy in 9patients, as 1st line relapse therapy in 2patients. ATO was administered in a dose of 0.1 mg/kg in 7patients, 0.15 mg/kg - in 4patients. The induction duration was 14 days in 3patients, 24-35 days in 2patients, 60 days in 6patients. From the 1st day of ATO patients received 45 mg/m2 all trans retinoic acid (ATRA) (1 patient - from day 29 of ATO therapy). Maintenance therapy ATO + ATRA (10-14 days courses, every four weeks) patients were receiving during 10-15 months. 2 from 3 patients with molecular relapses achieved remission lasting 57 and 89 months after the 14-day ATO courses. 1 from 2 patients with bone marrow relapse achieved remission lasting 27months after the 24-35-day ATO courses. 60-day courses were effective in 5 of 6patients: in 4 of which remission are retained during 16, 19, 27, 57 months; 1 patient was relapsed after 12 months; 1 patient did not achieve molecular remission. 3 patients received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT), 2 of which alive in remission. 1 patient received autologous hematopoietic stem cell transplantation in the 2nd molecular remission (alive in remission). 4 patients died: 1 - in the 3rd relapse (duration of 2nd remission - 9 months), 1 - in remission from complications after alloHSCT, 1 - from APL progression, 1 - sudden death in 2nd remission lasting 72 months.

ATO + ATRA for 60 days with supportive therapy are more effective than chemotherapy in the treatment of APL relapse. Interferon a + ATRA are inappropriate treatment of APL molecular and cytogenetic relapse. Using autologous HSCT in 2nd molecular remission will improve the results of APL relapse treatment.

Key words: acute promyelocytic leukemia, relapse, arsenicum trioxide, all trans retinoid acid

Введение цине на протяжении нескольких тысячелетий. Однако

Производные мышьяка в качестве лекарственных только в конце XX столетия начинается изучение три-препаратов известны европейской и восточной меди- оксида мышьяка (arsenicum trioxide, ATO) как лекар-

ственного препарата для лечения острого промиело-цитарного лейкоза (ОПЛ), вначале - как компонента традиционного средства китайской медицины (Ai-Lin I), а с 1970-х годов - как отдельного активного вещества. Первая публикация результатов использования Ai-Lin I (длительные, более 5 лет, ремиссии рецидивов ОПЛ) была в 1992 г. . Последующие исследования подтвердили эффективность ATO . Основными механизмами действия ATO являются индукция апоптоза опухолевых клеток (подавление Bcl-2, повышение экспрессии каспаз, активация Jun-киназ, деградация онкогенного домена PML (POD), разрывы цитоскелета, ингибиро-вание NF-kB) и индукция дифференцировки (деградация PML-RARa, метилирование гистонов) атипичных промиелоцитов. Противоопухолевый эффект ATO осуществляется также за счет нарушения процессов окисления-восстановления в клетке (образование активных форм кислорода, связывание глутатиона) и ингибирования ангиогенеза за счет подавления фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) .

Основными проявлениями токсичности ATO являются дифференцировочный синдром, удлинение QT-интервала, периферическая нейропатия, гипергликемия, гепатотоксичность. Наличие признаков гепато-токсичности напрямую коррелирует с эффективностью лечения . В настоящей публикации мы приводим результаты лечения рецидивов ОПЛ препаратами ATO в Гематологическом научном центре Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГНЦ МЗ РФ).

лярных рецидивов, включая вовлечение центральной нервной системы, у описываемых нами больных не наблюдалось.

У 7 больных доза ATO была 0,1 мг/кг, у 4 - 0,15 мг/кг. Длительность индукции составила 14 дней у 3 пациентов, 24-35 дней - у 2, 60 дней - у 6 больных. С первого дня лечения 10 пациентов получали ATRA в дозе 45 мг/м2, 1 больной - с 29-го дня курса. Поддерживающая терапия 10-14-дневными курсами АТО в сочетании с ATRA с интервалом 4 нед проводилась на протяжении 10-15 мес (см. табл. 1). Доза 0,1 мг/кг была назначена в соответствии с исследовательским протоколом «Арсеникум» , в котором также была предусмотрена длительность индукционного курса 60 дней, однако из-за ограниченной доступности препарата длительность индукции варьировала. Четырнадцатидневные курсы использовались только у больных молекулярными рецидивами. В последние годы была выбрана более распространенная доза ATO - 0,15 мг/кг.

Трем больным была выполнена трансплантация аллогенного костного мозга (алло-ТКМ) от родственных HLA-совместимых доноров. Были использованы следующие режимы кондиционирования: бусуль-фан + циклофосфамид - у 2 пациентов, флударабин + бусульфан + антитимоцитарный глобулин (режим пониженной интенсивности) - у 1 больного. Одному пациенту была выполнена трансплантация аутологич-ного костного мозга (ауто-ТКМ) с режимом кондиционирования треосульфан + циклофосфамид.

Материалы и методы

C 2001 по 2013 г. в ГНЦ МЗ РФ в лечении 11 больных рецидивами ОПЛ использовались следующие препараты ATO: asadin (TTY Biopharm, Taiwan) - у 6 пациентов, препарат триоксида мышьяка, который изготавливался и тестировался в производственной лаборатории ГНЦ МЗ РФ, - у 4 больных , trisenox (Cephalon, USA) - у 1 пациента. Характеристика больных представлена в табл. 1. Возраст больных составил 21-66 лет, медиана - 30 лет. Распределение по полу - 5 женщин, 6 мужчин. Продолжительность первой ремиссии от 5 до 34 мес, медиана - 19 мес. Больные были отнесены к группе высокого риска развития рецидива, если число лейкоцитов крови на момент установления диагноза впервые выявленного ОПЛ было более 10 х 109/л. Остальные пациенты (лейкоциты менее 10 х 109/л) были отнесены к группе низкого риска.

Девяти больным ATO назначался во 2-й линии лечения рецидива, в 1-й линии им проводились следующие программы химиотерапии: интерферон a + ATRA - 4 пациентам (3 молекулярных, 1 цитогенетический рецидив); 7+3 Ida - 4 больным костномозговыми рецидивами; курс НАМ - 1 больному цитогенетическим рецидивом, курс AIDA - 3 больным (2 костномозговых и 1 цитогенетический рецидив). Двум пациентам ATO назначался в 1-й линии лечения рецидива (1 костномозговой и 1 молекулярный рецидив). Экстрамедул-

Результаты

Первые рецидивы ОПЛ у больных развились на сроках от 5 до 34 мес, медиана - 19 мес. Пять пациентов были отнесены к группе высокого риска, 6 - к группе низкого риска.

В лечении 3 молекулярных и 1 цитогенетического рецидива ОПЛ до назначения ATO программа, сочетающая интерферон a и ATRA, оказалась неэффективной у всех 4 больных. В лечении костномозговых рецидивов программа 7+3 (Ida) оказалась эффективной у 2 из 4 пациентов (длительность ремиссий - 9 и 6 мес). Программа AIDA в лечении 3 больных с цитогенети-ческим/костномозговым рецидивами оказалась эффективной только у 1 пациента с костномозговым рецидивом (длительность ремиссии 6 мес). С помощью химиотерапии по программе НАМ удалось достичь повторной цитогенетической ремиссии у 1 больного с цитогенетическим рецидивом, но молекулярной ремиссии достигнуто не было.

В ходе лечения ATO наблюдались нетяжелые осложнения у 6 пациентов, у 1 больной упорные, плохо купируемые боли в животе, тошнота и рвота послужили причиной отмены препарата (табл. 2).

Лечение молекулярных рецидивов ОПЛ 14-дневным курсом ATO с последующей поддерживающей терапией 2-недельными курсами ATO в течение 10-12 мес позволило достичь ремиссий продолжительностью

Таблица 1. Характеристика больных и терапия

s о № Возраст/пол/ год диагностики рецидива ОПЛ Группа риска Продолжительность 1-й/ 2-й/3-й ремиссии и лечение первого острого периода Молекулярный рецидив, лечение Цитогенетический рецидив, лечение Костномозговой рецидив, лечение

m 1-й рецидив: 7+3 Ida +

о ej 1 Л., 25 лет/ж/2001 В 19 мес/9 мес 7+3 + ATRA Нет Нет ATRA ^ ремиссия 2-й рецидив: АТО ^ ремиссия

N 2 Б., 24 года/ж/2007 Н 27 мес/24 мес 7+3 + ATRA ^ + ATRA, б/э АТО, б/э Нет 7+3 Ida + ATRA ^ ремиссия

ВС 27 мес 7+3 + ATRA AIDA ^ молекулярная ремиссия не достигнута

* 3 М., 22 года/ж/2008 Н Нет Нет

е 2-й молекулярный

4 М., 66 лет/м/2004 Н 24 мес/6 мес/89 мес 7+3 + ATRA, IFN + ATRA рецидив АТО + AГRA ^ моле- Нет AIDA ^ молекулярная ремиссия

^ кулярная ремиссия

Е 5 Л., 46 лет/м/2007 Н 18 мес/89 мес 7+3 + ATRA АТО ^ молекулярная ремиссия Нет Нет

ш 6 П., 35 лет/м/2009 В 34 мес/36 мес 7+3 + ATRA Нет IFN + ATRA, б/э АТО ^ ремис- Нет

* 7 Р., 44 года/м/2011 Н 15 мес/36 мес 7+3 + ATRA ^ + AГRA, б/э Нет 7+3 Ida, б/э АТО ^ ремиссия

8 Д., 21 год/ж/2012 Н 15 мес/18 мес AIDA Нет Нет 7+3 Ida, б/э АТО ^ ремиссия

9 Ж., 33 года/м/2012 В 19 мес/12 мес/4 мес AIDA ^ + AГRA, б/э молекулярной ремиссии АТО ^ ремиссия (4 мес)

АТО ^ молекулярная ремиссия 12 мес

10 Л., 27 лет/м/2013 В 5 мес/16 мес AIDA Нет Нет АТО ^ молекулярная ремиссия

11 С., 34 года/м/2012 В 10 мес AIDA АТО, б/э Нет Нет

Примечание. В - группа высокого риска; Н - группа низкого риска; 7+3 - цитарабин + даунорубицин; ATRA - полностью трансретиноевая кислота; IFN - интерферон; AIDA - ATRA + идарубицин + митоксантрон + меркаптопурин и метотрексат в поддерживающей терапии; б/э - без эффекта; HAM - высокие дозы цитарабина + митоксантрон; 7+3 Ida - цитарабин + идарубицин.

57 и 89 мес у 2 из 3 больных. Лечение курсами ATO продолжительностью 24-35 дней 2 пациентов с костномозговыми рецидивами позволило достичь ремиссии у 1 больного продолжительностью 36 мес, он жив и находится в ремиссии. Терапия 60-дневными курсами ATO была эффективной у 5 из 6 пациентов, 4 из них живы и находятся в ремиссии (длительность ремиссий - 16, 19, 27, 57 мес). У одного из этих больных (цитогенетический рецидив) через год развился костномозговой рецидив ОПЛ, после 60-дневного курса в сочетании с ATRA удалось достичь короткой ремиссии - 4 мес. Больной умер через 10 мес в результате прогрессии заболевания.

Трем пациентам в состоянии молекулярной ремиссии выполнена алло-ТКМ, 2 из них живы и находятся в ремиссии. Умерло 5 больных: 1 - в ремиссии от ослож-

Таблица 2. Осложнения в ходе лечения АТО

Осложнение Число больных

Удлинение QT-интервала 2

Гиперемия кожи 1

Сухость слизистых и кашель 1

Боли в животе, тошнота, рвота 1

Гипербилирубинемия 1

нений после алло-ТКМ, 3 - от прогрессии ОПЛ. Один пациент, страдавший ишемической болезнью сердца, с инфарктом миокарда в анамнезе, умер во сне, аутопсии не выполнялось, смерть наступила в ремиссии ОПЛ на сроке 72 мес. Ауто-ТКМ выполнена 1 больно-

му во 2-й молекулярной ремиссии. Этот пациент жив, у него сохраняется молекулярная ремиссия (табл. 3).

Из 5 пациентов группы высокого риска ремиссия была достигнута у 4. Двое из них живы в ремиссии продолжительностью 16 и 57 мес (1 пациенту выполнена ауто-ТКМ), у 2 развились повторные рецидивы, у 1 больного ремиссия не была достигнута. Из 6 пациентов группы низкого риска 3 живы в ремиссии (продолжительность 25, 57, 89 мес), в том числе 2 больных, которым была выполнена алло-ТКМ. В группе низкого риска 1 пациент умер в ремиссии, достигнутой на АТО, продолжительностью 80 мес и 1 больная умерла в ремиссии, достигнутой после трансфузии лимфоцитов донора, продолжительностью 24 мес. У 2 пациенток из группы низкого риска не было достигнуто ремиссии на терапии АТО в дозе 0,1 мг/кг курсами 14 и 24 дня. Повторных рецидивов после достижения ремиссии на терапии АТО у больных из группы низкого риска не было.

Обсуждение

После введения в практику лечения ОПЛ сочетания антрациклиновых антибиотиков и ATRA эффективность лечения впервые выявленных случаев ОПЛ стала исключительно высокой, и рецидивы стали сравнительно редки, однако их лечение остается сложной проблемой. В современной гематологии основой терапии рецидивов ОПЛ является ATO. Вероятность достижения повторных ремиссий составляет 80-91 % при использовании АТО как в качестве монотерапии, так и в сочетании с ATRA. Однако долгосрочные результаты остаются неудовлетворительными, почти в половине случаев развиваются повторные рецидивы, и 2-3-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 56-66 % . Использование трансплантации аутологичных стволовых клеток у больных рецидивами ОПЛ во 2-й молекулярной ремиссии показывает обнадеживающие результаты, включая многоцентровые исследования, - 5-7-летняя ОВ может

Таблица 3. Результаты лечения рецидивов ОПЛ с использованием АТО

№ Длительность индукции АТО Молекулярная ремиссия на АТО, статус Доза АТО в индукции Поддерживающая терапия: да/нет, длительность АТО в поддерживающей терапии Трансплантация костного мозга

1 35 дней Да (на 14-й день), смерть в 3-м рецидиве 0,1 мг/кг Да, 12 мес 0,1 мг/кг, 4-недельные курсы Нет

2 14 дней, б/э 2 трансфузии лимфоцитов донора ^ ремиссия Нет, смерть в 3-й ремиссии от реакции «трансплантат против хозяина» 0,1 мг/кг Нет Нет Алло-ТКМ во 2-й ремиссии

3 24 дня + ATRA Нет, смерть 0,1 мг/кг Нет Нет Нет

4 14 дней Да, умер во 2-й молекулярной ремиссии > 80 мес 0,1 мг/кг Да, 10 мес 0,1 мг/кг, 2-недельные курсы Нет

5 14 дней Да (на 14-й день), жив во 2-й молекулярной ремиссии 89 мес 0,1 мг/кг Да, 15 мес 0,1 мг/кг, 2-недельные курсы Нет

6 60 дней + ATRA 14 дней Нет (на 30-й день) Да (на 60-й день), жив 57 мес 0,15 мг/кг Да, 12 мес 0,1 мг/кг, 2-недельные курсы Нет

7 28 дней ^ б/э 21 день + ATRA 36 дней Нет (на 28-й день) Да (на 64-й день), жив во 2-й ремиссии 36 мес 0,1 мг/кг Нет Нет Алло-ТКМ после индукции ремиссии АТО + ATRA

8 60 дней Да (на 60-й день), жива во 2-й ремиссии 25 мес 0,15 мг/кг Да, 30 дней 0,15 мг/кг, 2-недельные курсы Алло-ТКМ

9 60 дней Нет (на 28-й день) Да (на 60-й день), ремиссия 12 мес, умер в 3-м рецидиве 0,15 мг/кг Да, 12 мес 0,15 мг/кг, 2-недельные курсы Нет

10 60 дней Да (на 60-й день), жив во 2-й ремиссии 16 мес 0,15 мг/кг ^ 0,1 мг/кг Да, 4+ мес 0,15 мг/кг, 2-недельные курсы Ауто-ТКМ во 2-й молекулярной ремиссии

11 60 дней, 2 курса Не достигнута молекулярная ремиссия, жив 10 мес 0,15 мг/кг Нет Нет Нет

Примечание. Б/э - без эффекта.

составить 77-87 % . В российском педиатрическом исследовании ОПЛ-2003 ОВ и бессобытийная выживаемость при использовании такого подхода в лечении рецидивов ОПЛ составили 93 и 76 % . Существует также и проблема резистентности к лечению АТО. В частности, точечные мутации в домене В2 гена PML были выявлены в клетках ОПЛ у больных с рефрактерностью к ATO. Мутация приводит к нарушению связывания ATO с PML, что препятствует дальнейшей деградации PML-RARA . Имеются данные об эффективности бортезомиба в сочетании с ATO в экспериментах in vitro и in vivo в клеточных линиях ОПЛ, рефрактерных к монотерапии, в том числе за счет индукции в клетках механизма аутофагии. Авторы этих экспериментов инициировали клиническое исследование сочетания бортезомиба и ATO у больных с рецидивами ОПЛ, было продемонстрировано быстрое достижение 2-й молекулярной ремиссии (медиана - 45 дней) у всех 11 включенных пациентов .

В нашем небольшом ретроспективном исследовании рецидивы ОПЛ были, как правило, поздние (медиана - 19 мес), что соответствует и мировому опыту при условии использования химиотерапии в сочетании с ATRA в лечении впервые выявленного ОПЛ . В отличие от поздних рецидивов других вариантов острых миелоидных лейкозов программа 7+3 Ida малоэффективна. Программа интерферон а + ATRA неэффективна даже в лечении молекулярных рецидивов ОПЛ. ATO в нашем исследовании оказался эффективным у 7 из 11 пациентов. Тот факт, что из 5 больных, которым проводились 60-дневные курсы ATO (и у которых в результате была достигнута ремиссия), у 3 пациентов на сроке лечения 28-30 дней не был достигнут эффект, говорит о том, что длительность индукции должна составлять не менее 60 дней. У боль-

ных с рецидивами ОПЛ из группы высокого риска результаты лечения с использованием АТО без трансплантации костного мозга неудовлетворительные. Роль трансплантации костного мозга в лечении этой группы пациентов особенно значима. В группе низкого риска возможно достижение продолжительных ремиссий, в том числе и без выполнения трансплантации.

Остается не вполне понятной роль ATRA в сочетании с ATO. Возможно, сочетание ATO с ATRA является более эффективным методом лечения рецидивов ОПЛ, чем монотерапия ATO, хотя рандомизированных исследований, сравнивающих монотерапию ATO и сочетание его с ATRA в лечении рецидивов ОПЛ, проведено не было. В лечении случаев ОПЛ, резистентных к ATO, в будущем возможно использование новых препаратов, в частности сочетания ATO и бортезомиба.

В заключение следует сказать, что препарат ATO является высокоэффективным в лечении больных с рецидивами ОПЛ. Не может не вызывать сожаления то, что он до сих пор не зарегистрирован в России. Сегодня в каждом отдельном случае требуется специальное разрешение Минздрава России на ввоз незарегистрированного препарата. Тот факт, что рецидивы ОПЛ развиваются на поздних сроках наблюдения, говорит о необходимости длительного молекулярного мониторинга на протяжении нескольких лет у больных в 1-й ремиссии ОПЛ. Приоритетом лечения и молекулярных, и костномозговых рецидивов ОПЛ являются достижение 2-й молекулярной ремиссии на терапии ATO в сочетании с ATRA длительностью 60 дней, консолидация ATO + ATRA (30-60 дней, 2-3 курса), выполнение затем ауто-ТКМ с последующей поддерживающей терапией ATO + ATRA 14-дневными курсами в течение 1 года.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sun H.D., Ma L., Hu X.C., Zhang T.D. Ai-Lin I treated 32 cases of acute promyelocytic leukemia. Chin J Integr Chin West Med 1992(Chinese);12:170.

2. Zhang P., Wang S.Y., Hu L.H. et al. Arsenic trioxide treated 72 cases of acute promyelocytic leukemia. Chin J Hematol 1996;2:58.

3. Zhou J. Arsenic trioxide: an ancient drug revived. Chin Med J (Engl) 2012;125(19):3556-60.

4. Alimoghaddam K. A review of arsenic trioxide and acute promyelocytic leukemia. Int J Hematol-Oncol & Stem Cell Res 2014;8(3):44-54.

5. Mathews V., Chendamarai E., George B. et al. Treatment of acute promyelocytic leukemia with single-agent arsenic trioxide. Medi-terr J Hematol Infect Dis 2011;3(1):e2011056.

6. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. Программное лечение острых лейкозов. М., 2002. С. 88-101. .

8. Shen Z.X., Chen G.Q., Ni J.H. et al. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics

in relapsed patients. Blood 1997;89(9):3354-60.

9. Hu J., Shen Z.X., Sun G.L. et al. Long-term survival and prognostic study in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid, chemotherapy, and As2O3: an experience of 120 patients at a single institution. Int J Hematol 1999;70(4):248-60.

10. Shigeno K., Naito K., Sahara N. et al. Arsenic trioxide therapy in relapsed

or refractory Japanese patients with acute promyelocytic leukemia: updated outcomes of the phase II study and postremission therapies. Int J Hematol 2005;82(3):224-9.

11. Raffoux E., Rousselot P., Poupon J. et al. Combined treatment with arsenic trioxide and all-trans-retinoic acid in patients with relapsed acute promyelocytic leukemia.

J Clin Oncol 2003;21(12):2326-34.

12. Lengfelder E., Lo-Coco F., Ades L. et al. Arsenic trioxide-based therapy of relapsed acute promyelocytic leukemia: updated results of the European registry of relapsed APL (PROMYSE). Blood 2013;122(21):1406.

13. Thirugnanam R., George B., Chendamarai E. et al. Comparison of clinical outcomes of patients with relapsed acute promyelocytic leukemia induced with arsenic trioxide and consolidated with either an autologous stem cell transplant or an arsenic trioxide-based regimen. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(11):1479-84.

14. Yanada M., Tsuzuki M., Fujita H. et al. Japan Adult Leukemia Study Group. Phase 2 study of arsenic trioxide followed by autologous hematopoietic cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 2013;121(16):3095-102.

15. Fujita H., Asou N., Iwanaga M. et al. Role of hematopoietic stem cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia: a retrospective

analysis of JALSG-APL97. Cancer Sci 2013;104(10):1339-45.

or refractory acute promyelocytic leukemia treated with or without autologous or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13(4):485-92.

17. Байдильдина Д.Д., Масчан М.А., Скоробогатова Е.В. и др. Рецидивы острого промиелоцитарного лейкоза у детей: опыт терапии с применением триоксида мышьяка и трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. Терапевтический архив 2010;7:20-5. .

18. Goto E., Tomita A., Hayakawa F. et al. Missense mutations in PML-RARA are critical for the lack of responsiveness

to arsenic trioxide treatment. Blood 2011;118(6):1600-9.

19. Ganesan S., Alex A.A., Chendamarai E. et al. Proteasome Activity is Dispensable for the Degradation of PML-RARa: Efficacy of Bortezomib Along with Arsenic Trioxide in the Treatment of Arsenic Sensitive and Resistant Acute Promyelocytic Leukemia. Blood 2014;124(21):3741.

20. Sokolov A., Parovichnikova E., Savchenko V. et al. Long Remissions after Late Relapse of Acute Myeloid Leukemia (AML) with Idarubicin + Cytarabine Conventional Doses Treatment. In: Acute Leukemias IX. Basic Research, Experimental Approaches and Novel Therapies.

W. Hiddemann, T. Buchner, J. Ritter et al. (eds.). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. Pp. 404-407.

Даже в литературных шедеврах Агаты Кристи и других авторов детективов и триллеров именно мышьяк использовался в качестве самого популярного яда для совершения преступлений. Однако это средство при тщательно рассчитанной и малой дозировке, а также в правильной форме способно стать мощным лекарством для борьбы с онкологией.

Триоксид мышьяка долгое время применялся медиками в качестве терапии для борьбы с редкими формами рака крови под названием острый промиелоцитарный лейкоз или APL. Ученые, представляющие Северо-западный университет Фейнбергской школы медицины и Исследовательский институт трансляционной геномики TGen, рассмотрели мышьяк в данном соединении в качестве компонента противораковой терапии для борьбы с мультиформенной глиобластомой GBM, которая представляет собой самую распространенную и агрессивную форму , приводящую к летальному исходу. Результаты исследования были опубликованы в научном издании Molecular Cancer Research – журнал Американской ассоциации исследований рака AACR.

Как отметил доктор Харшив Дхрув, являющийся помощником профессора в TGen и одним из авторов научной работы, полученные результаты свидетельствуют о возможности использования триоксида мышьяка в качестве основного агента противораковой терапии, который продлит пациентам жизнь вчетверо сравнительно со всеми существующими медикаментами.

Показатели медианной выживаемости пациентов с диагностированной составляют до 15 месяцев при том, что улучшение статистики наблюдалось только за последние тридцать лет. По прогнозам, около 17 тысяч пациентов с онкологией умрут только в текущем году.

Ранее специалисты TGen выделили триоксид мышьяка из 650 соединений, которые могут быть использованы в клинических условиях для борьбы с различными типами глиобластомы. Доктор Дхрув, представляя свои разработки в рамках конференции, обсудил эту тему с Джонатаном Беллом, который на тот момент являлся аспирантом программы обучения медиков MSTP при Северо-западном университете. Клинические исследования, проведенные ранее, исключали использование данного соединения в качестве терапевтического агента. Доктора объединили свои усилия и обнаружили, что определенная разновидность раковых клеток глиобластомы характеризуется чувствительностью к триоксиду мышьяка.

Специалисты Северо-западного университета присоединились к научной работе, в процессе которой было установлено эффективной действие соединения в комплексе с темозоломидом и лучевой терапией при борьбе с глиобластомой. В работе были использованы наработки специалистов из TGen.

По словам доктора Дхрува, ученые выделили пациентов, у которых были обнаружены нужные геномные сигнатуры, ранее определенные методом компьютерной диагностики и лабораторного скрининга.

Следующим этапом работы специалистов будет применение разработки в условиях клиники – пациенты с глиобластомой будут получать терапию с темозоломидом, который доступен и применяется в противораковом лечении.

Как отметил доктор Леонидас Платаниас, являющийся директором Центра рака Роберта Лурье при Медицинской школе Фейнберга и старшим специалистом исследования, ученые в ходе работы нацеливались на выделение соединений, которые способны разрушать молекулы раковых клеток глиобластомы. Специалистами были пересмотрены ранее проведенные испытания на образцах глиомы. Они установили, что триоксид мышьяка является мощным агентом в раковых клетках. При этом было установлено, что пациенты с глиобластомой показывали лучший иммунный ответ на терапию на базе триоксида мышьяка сравнительно с другими методиками, что повышало выживаемость.

Ученые также установили два основных положительных свойства соединения:

• Небольшой размер молекулы позволяет беспрепятственно проникать в ультрамалые капилляры и преодолевать гематоэнцефалический барьер, защищающий нервную систему от вторжения инородных организмов, который являлся основным препятствием при транспортировке препаратов в место локализации раковых клеток;
• Минимальные расходы на терапию делают этот способ лечения доступным для всех пациентов.

По словам доктора Дхрува, ученые стремятся разработать инновационный препарат для проведения клинических испытаний, что позволит помочь пациентам, которые показывают восприимчивость к подобной терапии. Данная работа была проведена на базе биомаркеров, что требует дополнительной проверки на ее эффективность практическим способом.

Профессионально о болезнях
и их лечении

Я не боюсь!

сайт - сайт про болезни, где пациенты делятся своими историями

Оксид мышьяка инъекции

Показания к применению

Триоксид мышьяка используется для лечения острой промиелолейкозе (APL; тип рака, в котором слишком много незрелых клеток крови в крови и костном мозге) у людей, которые не были помогли другие виды химиотерапии или чьи улучшилось состояние, но Затем ухудшилась после обработки других типов химиотерапии. Триоксид мышьяка в классе лекарств, названных анти-neoplastics. Оно работает путем замедления или остановки роста раковых клеток.

Меры предосторожности

До получения мышьяка инъекции триоксида, скажите вашему доктору и фармацевту, если у вас аллергия на триоксида мышьяка или каких-либо других лекарственных препаратов. Расскажите своему врачу и фармацевту, что предписание и продаваемые без рецепта лекарства, витамины, пищевые добавки и травяные продукты, вы принимаете или планируете принимать. Не забудьте упомянуть лекарства, перечисленные в разделе Важное предупреждение. Ваш доктор может потребоваться изменить дозы ваших лекарств или тщательно следить за вами, побочных эффектов. Расскажите своему врачу, если у вас есть или когда-либо имели заболевания почек. если вы прибегните к хирургии, в том числе стоматологической хирургии, скажите, врач или стоматолог что вы получаете триоксид мышьяка.

Передозировка

В случае передозировки, позвоните в местный токсикологический центр 1-800-222-1222. Если жертва рухнула или не дышит, позвоните местные аварийные службы на 911. Симптомы передозировки могут включать в себя:

• судороги
• мышечная слабость
• путаница

Побочные эффекты

Мышьяк инъекции триоксида может привести к увеличению сахара в крови. Позвоните своему врачу, если у вас есть какой-либо из следующих симптомов гипергликемии (высокий уровень сахара в крови):

• сильная жажда
• частое мочеиспускание
• крайнего голода
• слабость
• затуманенное зрение

Если высокий уровень сахара в крови не лечить, серьезно, опасным для жизни состояние, которое называется диабетический кетоацидоз может развиваться. Получить медицинскую помощь сразу же, если у вас есть какой-либо из этих симптомов:

• сухость во рту
• тошнота и рвота
• затрудненное дыхание
• дыхание, которое пахнет фруктовый
• снижение сознания

Мышьяк инъекции триоксида может вызвать побочные эффекты. Расскажите своему врачу, если любой из этих симптомов тяжелой или не уходят:

• чрезмерная усталость
• головокружение
• головная боль
• диарея
• опухоль оружия, руки, ноги, лодыжки или нижних конечностей
• зудящий

Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. Если вы испытываете любой из этих симптомов или тех, которые перечислены в разделе Важное предупреждение, позвоните своему врачу:

• необычные помятости или кровотечения
• рвота, что это кровавое или выглядит как кофе основания
• стул, что черный и сиди или содержит ярко-красной крови
• снижение мочеиспускание
• крапивница
• судороги

Мышьяк инъекции триоксида может вызвать другие побочные эффекты. Позвоните своему врачу, если у вас есть какие-либо необычные проблемы, принимая это medication.If вы испытываете серьезный побочный эффект, вы или ваш врач может отправить отчет Продовольственной и лекарствами администрации (FDA) MedWatch Неблагоприятные события отчетности программы онлайн [на HTTP: / /www.fda.gov/Safety/MedWatch ] или по телефону: .

Специальная диета

Если ваш врач говорит вам иначе, продолжить нормальную диету.

Дополнительная информация

Попросите вашего врача или фармацевта, если у вас есть какие-либо вопросы о мышьяка инъекции триоксида. Это важно для вас, чтобы сохранить письменный перечень всех рецепту и без рецепта (более-внебиржевом) лекарства, которые вы принимаете, а также любые продукты, такие как витамины, минералы, или других пищевых добавок. Вы должны довести этот список с вами каждый раз, когда вы посещаете врача или если вы ложитесь в больницу. Это также важная информация для проведения с вами в случае возникновения чрезвычайных ситуаций.

Едва ли экспедиция будет последней - чтобы попасть на российский рынок, фармкомпании вынуждены проводить весь цикл клинических исследований лекарства, даже если оно успешно зарегистрировано во всем остальном мире. Пока клинические исследования идут по второму разу, в России продолжают умирать пациенты, нуждающиеся в лечении, которого в нашей стране не достать.

Иван да Аня

В ту новогоднюю ночь Ваня плутал под Спасским - есть такое село в Нижегородской области. Стучал во все дома подряд, спрашивал: «Где Аня?» Даже в сугробе застрял на машине - хорошо хоть, что тракторист выдернул.

Аня позвала его праздновать Новый год, хоть знакомы они тогда были всего несколько месяцев. Было это так - Ваня с другом оформлялись в профилакторий при университете. Перед ними в очереди стояла Аня - смешливая, хрупкая девушка.

«Все стояли с открытыми паспортами, и она, увидев мое место рождения, спросила с удивлением: «А ты из Спасского?» - рассказывает Ваня. В Спасском у Вани живут родители. А у Ани - прабабушка. - Я удивился и подтвердил, что да, из Спасского. Тут мой друг пошутил, что, мол, «парни из Спасского походу в цене»».

Аня сама - из Чебоксар, а в Нижний Новгород приехала учиться. Ваня с Аней потом еще удивлялись - общих знакомых полно, в одном нижегородском университете учились, а познакомились только на последнем курсе.

Они вспоминали прибаутки про Спасское, он шутил, она угощала его чебоксарскими конфетками, а на прощанье позвала вместе встречать Новый год. «Сказала по простоте деревенской, душевной, - мол, заезжай праздновать, не ожидала вовсе, что решится», - вспоминает Аня и смеется.

В ту новогоднюю ночь Ваня Аню нашел. Правда, сначала поплутал по окрестностям- перепутал деревни, а потом пропала связь. Насилу выбрался на трассу, а там уже Аня ему объяснила, как доехать. В тот Новый год Ваня загадал желание. Написал на бумажке, сжег, бросил в бокал с шампанским и выпил до дна, а спичку хранил целый год. На листке Ваня написал, что хочет найти любовь.

Спасское - хоть и село, но большое, с кафе на главной площади и своей больницей. По врачам ходили редко, Ваня рядом с хрупкой Аней всегда был похож на богатыря. «В одиннадцатом классе таскал бревна трехметровой длины», -вспоминает Ваня. «Мечтала всегда о таком парне, чтобы за спиной можно было спрятаться. Как подумала - такого и встретила», - признается Аня. В тот год они много ездили в Спасское - к ее бабушке, к его родителям. А на следующий год, восьмого марта, Ваня сделал Ане предложение. Они разослали семьдесят приглашений и нашли Ане белое платье. До свадьбы оставался месяц - портной дошивал Ванин костюм.

Тем утром у Вани пошла носом кровь. Сперва кровотечение приняли за осложнение от ангины, но вскоре начали кровоточить десны и поднялась температура - Ваню увезли по «Скорой» в городскую больницу. «Кровь текла из носа, мы не могли ее остановить, - вспоминает Аня. - Ваня раз за разом падал в обморок. Врачи поставили тампоны в нос, чтобы остановить кровь, и положили в коридоре». Аня считает, что Ваню спас врач, обративший внимание на истекавшего кровью пациента и заподозривший у него болезнь крови. В тот же день Ваню транспортировали в Нижегородскую областную больницу имени Семашко. Оказалось, что счет шел на дни, Ване поставили диагноз - острый миелобластный лейкоз.

Анна и Иван Фото: из личного архива автора

За два следующих года Ваня перенес четыре основных курса химиотерапии. Аня научилась делать уколы и добилась, чтобы в местной аптеке Ване по рецепту отпустили меркаптопурин и метотрексат. Для этого пришлось написать жалобу в Минздрав.

Свадьбу Прокудины сыграли, как только Ване стало лучше, и его перевели на поддерживающую терапию. Аня и Ваня расписались, а потом поехали в Спасское, родители встречали их дома хлебом и солью.

«Было солнечно целый день, а потом неожиданно выпал снег, - вспоминает Аня. - Мы утром открываем занавески - а там сугробы. Вот мы и решили, что этот день - самый счастливый».

Индийский поход

Но в октябре 2016 года после ремиссии у Вани случился рецидив. Его направили в Гематологический научный центр Минздрава РФ и назначили лечение - триоксид мышьяка. Мышьяк, элемент под номером 33 в таблице Менделеева, вызывает в памяти сюжеты британских детективов - его окись при растворении в воде не оставляет ни вкуса, ни запаха.

У триоксида мышьяка совсем другие свойства, он атакует белки, отвечающие за рост раковых клеток. Врачи назначают триоксид мышьяка, если другое лечение пациентам с острым промиелоцитарным лейкозом не помогает, или если болезнь возвращается.

Триоксид мышьяка вошел в стандарт лечения по всему миру еще в середине 2000-х годов, но до сих пор недоступен пациентам в России. Потому что не зарегистрирован в нашей стране. По российскому законодательству результаты клинических исследований за рубежом в России не принимаются. Это означает, что на пути в российские аптеки западные препараты обязаны пройти исследования, даже если годами используются пациентами по всему миру.

Триоксид мышьяка - именно такое, незарегистрированное, лекарство. За минувший год у трех крупнейших фондов России, поддерживающих больных с онкогематологией, едва набралось десять пациентов, которым необходим этот препарат.

Но триоксид мышьяка незаменим в лечении особого варианта миелоидного лейкоза, так называемого острого промиелоцитарного лейкоза. Это всего 5-10% случаев миелоидных лейкозов, которые и сами по себе достаточно редкое заболевание. Но при этом его фактически нечем заменить. Без этого препарата пациенты с редким диагнозом - острым промиелоцитарным лейкозом - скорее всего не выживут.

Чтобы спасти Ваню Прокудина и других пациентов с таким диагнозом, в 2016 году Фонд борьбы с лейкемией дважды отправлял своего сотрудника в Индию, а семье, врачам и фонду пришлось потратить драгоценное время на сбор документов, которые сделали возможным ввоз препарата. Экспедиция в Индию - это не только время, которое уходит на доставку препарата, фонды вынуждены тратить немалые суммы, чтобы оплатить курьеру билеты в другую страну.

Оригинального препарата на основе триоксида мышьяка - тризенокса (Trisenox) израильской компании Teva - в России сейчас нет, он проходит процедуру регистрации. Анастасия Гаврушина, и.о. руководителя отдела регистрации компании Teva Россия, рассказала, что лекарство было подано на регистрацию еще в декабре 2015 года и получило статус орфанного, то есть редкого препарата. Это означает, что регистрация для лекарства упрощена, но пациентам все равно надо ждать.

«Компания Teva ожидает получения регистрационного удостоверения во втором квартале 2017 года. Сроки получения зависят от процесса экспертизы Министерством здравоохранения РФ», - прокомментировали ситуацию в Teva.

Тризенокс Фото: архив пресс-службы

В такой ситуации закон позволяет пациентам или его родным самостоятельно купить и привезти в Россию незарегистрированный препарат стоимостью не дороже 10 тысяч долларов. Беда в том, что такие поездки часто не по карману пациентам, да и искать лекарство в незнакомой стране - не всегда простая задача. Выручают фонды - они либо направляют за препаратом сотрудника, либо оформляют доставку. Сделать это фонды могут только после получения специального разрешения от Минздрава, оформление которого обычно занимает неделю.

За это время чиновники изучают пачку документов, поданную пациентом, и в первую очередь - заключение медицинского консилиума клиники о том, что пациенту показана именно такая терапия.

Кроме того, лекарство надо еще найти. Осенью 2016 года в Фонд борьбы с лейкемией обратились сразу четыре пациента, которым потребовался триоксид мышьяка. Директор Фонда Анастасия Кафланова сказала, что лекарство для пациентов искали в Таиланде и Израиле, а нашли в Индии.

«Уже года два фонды ввозили триоксид мышьяка из Тайваня, - рассказывает она. - Но выяснилось, что препарат подорожал. Тогда мы стали искать по своим каналам в Израиле и Греции, но и там он стоил слишком дорого. В итоге остановились на Индии, в 2016 году наш курьер отправлялся туда дважды. Так вышло, что препарат нужен был срочно - у врачей стремительно заканчивались запасы лекарства для пациентов».

Оригинальный препарат - тризенокс израильского производства Teva - удалось обнаружить только по 500 долларов за ампулу, но итоговая стоимость курса в 11 миллионов рублей для Прокудиных была неподъемной. В Греции то же самое лекарство стоило дешевле - по 360 долларов за ампулу, но и таких расходов Прокудины бы не потянули.

Дженерик тайского производства TTY Biopharm - асадин, изначально продавался на порядок дешевле, всего по 10 долларов за ампулу. Курс лечения для Вани стоил бы 300 тысяч рублей. «Сумма неподъемная, но нашли бы», - вздыхает Аня. Но летом асадин подскочил в цене в двадцать раз, и Прокудиным предложили лекарство по 200 долларов за ампулу. Стоимость курса составила 3,6 миллионов рублей. Выход нашелся в Индии - препарат арсенокс INTAS Фонд в итоге покупал по 12 долларов за ампулу. На курс Прокудиным потребовалось 320 тысяч рублей вместо изначальных 11 миллионов. Эти деньги с помощью страницы на сайте фонда Прокудины собрали всего за три дня.

Чудеса ценообразования оказались не единственным приключением на пути к триоксиду мышьяка. Анастасия Кафланова рассказывает, что купить лекарство не получилось бы без помощи врача-онколога из Москвы индийского происхождения Сомасундарама Субраманиана.

«Он помог нам организовать эту поставку, - говорит она. - Первая доставка лекарства совпала с финансовым кризисом в Индии. У банкоматов дежурили безумные очереди людей, которые пытались снять наличные деньги. - Я не знаю, сколько бы мы стояли и получали мешок этих рупий из банкомата в чужой стране. Доктор Сома помог найти наличные средства для оплаты лекарства».

За лекарством в Индию - в ноябре и в декабре, с разницей в месяц, ездила волонтер фонда Татьяна Усманова. «Первый раз я привезла две большие коробки с ампулами, во второй - одну, - рассказывает она. - Ко мне приставили волонтера и водителя. Тысячу раз сказала сотрудникам аэропорта насколько ценен груз, что я везу. Стюартов попросила быть с коробками как можно осторожней, они передали капитану корабля, а тот - в Москву. Груз был весь оклеен надписями «Опасно», «Благотворительность», «Хрупко», - так, чтобы было понятно, что эти коробки можно только на руках носить».

На таможне к хрупкому грузу вопросов не возникло, рассказывает Татьяна: «Сотрудники повертели папку с документами в руках, сделали ксерокс и отпустили».

Сейчас Ваня Прокудин лечится в Нижегородской областной больнице имени Семашко. Всего ему предстоит пройти пять курсов. Первый, самый сложный, в декабре завершился в Москве.

Не только мышьяк

Было бы хорошо, если триоксид мышьяка был единственным лекарством, который пациентам с онкологией приходится доставлять из-за границы. Но только в 2016 году «Подари жизнь» и Фонд по борьбе с лейкемией доставляли из-за рубежа более 40 наименований препаратов, без которых их подопечные не могут обойтись.

За 2016 год незарегистрированные лекарства понадобились более, чем 200 подопечным фонда «Подари жизнь» - детям с онкологическими и гематологическими заболеваниями. С учетом доставки фонд потратил на эти цели 276,8 миллионов рублей. А Фонд борьбы с лейкемией, где в незарегистрированных препаратах нуждались пять пациентов,- более четырех миллионов рублей.

При этом большая часть этих лекарств успешно прошла регистрацию за рубежом и доступна пациентам с онкологией. Но не в России. В нашей стране клинические исследования, проведенные в других странах, не признаются.

Иван и Анна Фото: из личного архива

Поэтому, чтобы попасть на российский рынок, фармкомпании обязаны заново провести и оплатить весь цикл клинических исследований. По данным газеты «Ведомости», проведение повторного клинического исследования в России стоит от пяти до 50 миллионов долларов, а срок регистрации препарата может занять до пяти лет.

«Попадание препарата на российский рынок зависит от производителя, у него должна быть коммерческая заинтересованность, - объясняет ситуацию координатор программ фонда AdVita Елена Грачева. - Если число пациентов невелико, весьма сомнительно, что при этих требованиях к регистрации новых препаратов в нашей стране производителей будет интересовать российский рынок».

Отмена требования спасла бы немало жизней.

«Если бы не требовалась специальная регистрация лекарства в России, вопрос о ввозе не стоял бы вообще: появляется пациент - компания привозит через любого дистрибьютора и продает», - заключает Елена Грачева.

А это означает, что лекарство для Вани Прокудина оказалось бы в селе Спасском и без индийской экспедиции.

Спасибо, что дочитали до конца!

Каждый день мы пишем о самых важных проблемах в нашей стране. Мы уверены, что их можно преодолеть, только рассказывая о том, что происходит на самом деле. Поэтому мы посылаем корреспондентов в командировки, публикуем репортажи и интервью, фотоистории и экспертные мнения. Мы собираем деньги для множества фондов - и не берем из них никакого процента на свою работу.

Но сами «Такие дела» существуют благодаря пожертвованиям. И мы просим вас оформить ежемесячное пожертвование в поддержку проекта. Любая помощь, особенно если она регулярная, помогает нам работать. Пятьдесят, сто, пятьсот рублей - это наша возможность планировать работу.

Пожалуйста, подпишитесь на любое пожертвование в нашу пользу. Спасибо.

Хотите, мы будем присылать лучшие тексты «Таких дел» вам на электронную почту? Подпишитесь

В таблице Менделеева такой химический элемент, как мышьяк, занимает позицию на границе металл - неметалл. По своей активности он находится между водородом и медью. Неметаллический характер проявляется в том, что он способен проявлять степень окисления -3 (AsH 3 - арсин). Соединения с положительной степенью окисления +3 обладают амфотерными свойствами, а со степенью +5 проявляются его кислотные свойства. Что представляет собой оксид мышьяка?

Оксиды и гидроксиды

Существуют следующие оксиды мышьяка: As 2 О 3 и As 2 О 5 . Также есть соответствующие гидроксиды:

• Метамышьяковистая кислота HAsO 2 .
• Ортомышьяковистая кислота H 3 AsO 3 .
• Метамышьяковая кислота HAsO 3 .
• Ортомышьяковая кислота H 3 AsO 4 .
• Пиромышьяковая кислота H 4 As 2 O 7 .

Что такое триоксид мышьяка?

Мышьяк образует два оксида, из которых As 2 О 3 имеет название триоксид. Это вещество, которое часто используется для лечения, но это не совсем безобидный химикат. Это неорганическое соединение, которое является основным источником органоарсенических соединений (соединений, содержащих химическую связь c углеродом) и многих других. Многие применения As 2 О 3 являются спорными из-за токсичной природы элемента. Торговым названием этого соединения является Trisenox.

Общие сведения о триоксиде

Химическая формула триоксида мышьяка имеет следующий вид As 2 О 3 . Молекулярная масса этого соединения составляет 197,841 г/моль. Существует много способов получения этого оксида. Одним из них них является обжиг сульфидной руды. Химическая реакция происходит следующим образом:

2As 2 О 3 + 9O 2 → 2As 2 О 3 + 6SO 2

Большинство оксидов может быть получено в качестве побочного продукта переработки других руд. Арсенопирит является общей примесью в золоте и меди, и он высвобождает триоксид мышьяка при нагревании в присутствии воздуха. Это может привести к серьезному отравлению.

Структура триоксида мышьяка

Триоксид мышьяка имеет формулу As 4 O 6 в жидкой и газовой фазах (ниже 800°C). В этих фазах он является изоструктурным с фосфоровым триоксидом (P 4 O 6). Но при температуре выше 800°C As 4 O 6 разрушается до молекулярного As 2 O 3 . В этой фазе он является изоструктурным с триоксидом диизотрона (N 2 O 3). В своем твердом состоянии это соединение показывает полиморфную способность (способность существовать в двух или более формах кристаллической структуры).

Свойства триоксида мышьяка

Некоторые из основных свойств триоксида мышьяка заключаются в следующем:

• Растворы триоксида образуют слабые кислоты с водой. Это связано с тем, что соединение представляет собой амфотерный оксид мышьяка.
• Он растворим в щелочных растворах и дает арсенаты.
• Триоксид мышьяка обладает высокой растворимостью в соляной кислоте (HCl) и, наконец, дает трихлорид мышьяка и концентрированную кислоту.
• Он дает пентаоксид (As 2 O 5) в присутствии сильных окислителей, таких как пероксид водорода, озон и азотная кислота.
• Он почти нерастворим в органических растворителях.
• Он выглядит как белое твердое тело в нормальном физическом состоянии.
• Он имеет температуру плавления 312,2°C и температуру кипения 465°C.
• Плотность этого вещества составляет 4,15 г/см 3 .

Применение триоксида мышьяка в медицине

Это химическое вещество относится к классу противоопухолевых средств и применяется при лечении рака. Токсичность мышьяка хорошо известна. Но триоксид мышьяка является химиотерапевтическим препаратом и используется для лечения определенных видов рака в течение многих лет. Решение, используемое для этой обработки, называется раствором Фаулера. В 1878 году Бостонская городская больница сообщила, что этот раствор может быть эффективным в снижении количества лейкоцитов у человека.

В результате As 2 O 3 был главным образом использован для лечения лейкемии до тех пор, пока его не заменила лучевая терапия. Но после 1930-х годов он постепенно восстановил свою популярность в лечении лейкемии, до тех пор, пока не появилась современная химиотерапия. Этот оксид мышьяка считался лучшим методом лечения хронической миелогенной лейкемии. Даже сегодня это вещество используется для лечения конкретного типа острого промиелоцитарного лейкоза при неудачной ретиноидной или антрациклиновой химиотерапии. Он также используется для лечения хронического миелоидного лейкоза, множественной миеломы, острого миелоидного лейкоза, лимфомы, рака лимфатической системы.

Использование триоксида

Триоксид мышьяка широко используется в производстве бесцветного стекла. Это соединение также полезно в области электроники для создания полупроводников и некоторых сплавов. Он используется и в красках. Триоксид мышьяка может оказаться эффективным средством лечения опухоли головного мозга.

В прошлом это вещество использовалось в стоматологии, но поскольку это высокотоксичное соединение, его применение современными стоматологами было прекращено. Оксид мышьяка (формула As 2 O 3) используется также в качестве консерванта для древесины, но такие материалы запрещены во многих частях мира. В сочетании с ацетатом меди трехокись мышьяка дает яркий пигмент зеленого цвета.

Высокотоксичное вещество

Сам по себе триоксид обладает высоким уровнем токсичности. Поэтому всегда необходимо принять необходимые меры предосторожности, прежде чем его использовать. Он может быть очень опасным в следующих случаях:

• Прием пищи. Если As 2 O 3 случайно попадает в пищеварительный тракт, нужно немедленно обратитесь к врачу. Не рекомендуется пытаться вызвать рвоту, прежде чем обращаться за медицинской помощью. Нужно убрать любую плотную одежду, снять галстук, расстегнуть воротник, пояс и т. д.
• Контакт с кожей. В случае соприкосновения с любой поверхностью тела стоит немедленно промыть пораженный участок большим количеством воды. Зараженная одежды и обувь должны быть немедленно удалены, и их следует вымыть перед повторным использованием. В случае серьезного контакта с кожей вам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Может быть полезно промывание зараженной области дезинфицирующим мылом и применение антибактериального крема.
• Попадание в глаза. Если As 2 O 3 вступает в контакт с глазами, первое, что нужно сделать, это удалить любые контактные линзы и промывать глаза большим количеством воды в течение 15 минут. Рекомендуется использовать холодную воду. Параллельно с этим кто-то должен вызвать скорую.
• Ингаляция. Люди, которые вдыхали этот газ, должны быть помещены в другое место со свежим воздухом. А также нужно немедленно обратиться за медицинской помощью. Если трудно дышать, следует незамедлительно вводить кислород. Если пострадавший не в состоянии дышать самостоятельно, необходимо сделать искусственное дыхание.
• Это соединение может оказывать ядовитое воздействие на человека. В случае попадания в организм чрезмерного его количества триоксид мышьяка может даже привести к смерти. Защитные очки и перчатки всегда должны использоваться во время работы с As 2 O 3 . Работа всегда должна выполняться в хорошо проветриваемом помещении.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты этого вещества включают в себя такие симптомы, как:

• плохой аппетит;
• рвота;
• тошнота;
• боль в животе;
• запор;
• головная боль;
• усталость;
• головокружение;
• лихорадка;
• проблемы с дыханием;
• высокий уровень лейкоцитов;
• высокий уровень сахара в крови;
• кожная сыпь.

Менее распространенные побочные эффекты включают в себя:

• сухость во рту;
• сбивчивое дыхание;
• боль в груди;
• низкий уровень лейкоцитов;
• мышечную и костную боль;
• опухание лица и глаз;
• понос;
• тремор;
• низкий уровень сахара в крови;
• низкий уровень кислорода в крови.

Редкие побочные эффекты As 2 O 3:

• нерегулярное сердцебиение (это может даже привести к смерти);
• увеличение веса;
• обморок;
• рассеянность;
• кома;
• распухший живот;
• потемнение кожи.

Опасные для жизни симптомы воздействия триоксида мышьяка - это увеличение веса, лихорадка, сложность дыхания, одышка, грудная боль, кашель.

Триоксид мышьяка является высокотоксичным веществом, которое может даже привести к гибели человека. Тем не менее, он имеет свою полезность в медицинской области. Всегда должны приниматься меры предосторожности.

Химические реакции

Триоксид мышьяка представляет собой амфотерный мышьяка, и его водные растворы являются слабокислотными. Таким образом, он легко растворяется в щелочных растворах для получения арсенатов. Он менее растворим в кислотах, за исключением соляной.

Только с сильными окислителями, такими как озон, перекись водорода и азотная кислота, из него образуется пента-оксид мышьяка с +5 степенью кислотности As 2 O 5 . Что касается устойчивости к окислению, триоксид мышьяка отличается от триоксида фосфора, который легко сгорает до пятиокиси фосфора. Редукция дает элементный мышьяк или арсин (AsH 3).

Пентаоксид мышьяка

Химической формулой пентаоксида является As 2 O 5 . Его молярная масса составляет 229,8402 г/моль. Это белый гигроскопичный порошок с плотностью 4,32 г/см 3 . Температура плавления достигает 315°C, при которой он начинает разлагаться. Вещество имеет хорошую растворимость в воде и спирте. Свойства оксида мышьяка делают его очень токсичным и опасным для окружающей среды. Это неорганическое соединение, которое является менее распространенным, высокотоксичными и, следовательно, находит лишь ограниченное коммерческое применение, в отличие от мышьяка (формула As 2 O 3).

Мышьяк известен в первую очередь как яд и канцероген. Его триоксид - это водорастворимый порошок, который производит бесцветный, безвкусный и без запаха раствор. Это был популярный способ убийства в средние века. Его использование продолжается и сегодня, но уже в мирных целях и в небольшом количестве.