Дендритные клетки против рака записаться. Терапия дендритными клетками

Дендритные клетки относятся к группе моноцитов в лейкоцитах. Роль дендритных клеток - поглощение раковых клеток и др. инородных тел, распознавание их характерных особенностей и передача полученной информации Т-лимфоцитам.

Считается, что одна дендритная клетка способна передавать информацию и характеристики противника от нескольких сотен до нескольких тысяч Т-лимфоцитов, после чего обученные Т-лимфоциты распространяются по всему организму, вызывая противораковую иммунную реакцию.

Иммунотерапия использует иммунное сопротивление, при котором организм на одном из этапов старается избавиться от раковых клеток и др. инородных тел, однако мы разделяем иммунотерапию на 3 больших этапа.

Этап 1： вакцинотерапия - введение в организм маркёра (ракового антигена) противника.

Этап 2： терапия дендритными клетками – захват, распознавание и представление противника дендритными клетками.

Этап 3： лимфоцитотерапия – обученные дендритными клетками Т-лимфоциты атакуют раковые клетки.

Цель терапии дендритными клетками – усиление эффективности второго этапа лечения.

Посредством поглощения (фагоцитоза) дендритной клеткой ракового антигена, являющегося опознавательной меткой противника, и представлением его на поверхности дендритной клетки, информация об атакующей раковой клетке передаётся Т-лимфоцитам.Получивший от дендритной клетки информацию Т-лимфоцит становится цитотоксической Т-клеткой (CTL), способной распознавать и атаковать раковую клетку.

Метод лечения

В нашей клинике для дифференцировки и индуцирования дендритных клеток используются моноциты, полученные из периферической крови, поэтому лечение дендритными клетками может быть применено и к пациентам, которым сложно оставаться неподвижно в течение длительного времени, к больным с тонкими кровеносными сосудами, к пациентам с нестабильностью общего состояния и пр, то есть к пациентам, забор компонентов крови у которых с помощью традиционного афереза затруднён либо невозможен. Тем не менее, поскольку для терапии дендритными клетками требуется достаточно много крови – около 150мл, пациентам с анемией необходима дополнительная консультация врача для принятия решения о возможности проведения терапии дендритными клетками.

Дифференцированные из периферической крови моноциты вводят с помощью подкожной инъекции: незрелые дендритные клетки через неделю, зрелые – через 2 недели. Считается, что незрелые дендритные клетки обладают высоким фагоцитарным потенциалом, зрелые дендритные клетки – превосходной способностью к презентации антигена.

Полагаем, что большинство пациентов, впервые услышавших диагноз, обращается к лечащему врачу с вопросом о методах лечения. Однако в этот момент мало кому приходит в голову иммунотерапия. Если перед операцией предусмотреть дальнейшее лечение иммунными методами, в оперирующей больнице возможна аккуратная заморозка и хранение раковой опухоли, клетки которой могут затем быть использованы для терапии дендритными клетками.

В нашей клинике применяется введение незрелых дендритных клеток, либо адаптированных для каждого отдельно взятого пациента искусственных пептидов (раковых маркёров).

Метод введения, количество инъекций: 1 раз в 2~3 недели, подкожно. Через 6~8 введений обсуждается целесообразность продолжения терапии.

В настоящее время на основе одного забора крови возможно одновременное проведение терапии дендритными клетками и T/NK-терапии. Просим пациентов, желающих получить оба метода лечения, проконсультироваться с нашим врачом.

Результаты лечения

Как правило, для появления эффекта иммунотерапии необходимо время. Лечение не имеет мгновенного действия, терапия проводится с прицелом на полгода, год вперёд.

Эффект лечения, включающий исчезновение опухоли + частичное рассасывание опухоли + стабильность опухоли в течение более полугода, отмечается в 25~30% случаев, однако эти показатели нельзя считать абсолютными.

Мы полагаем, что раннее сочетание иммунотерапии с 3-мя другими основными методами лечения рака может дать лучший эффект, однако эффективность терапии понижается с появлением резистентности к различным видам лечения.

Побочные эффекты

В некоторых случаях наблюдается покраснение и припухлость, затвердение в месте проникновения иглы, небольшое повышение температуры, однако все эти явления носят временный характер.

НИИ передовой медицины «Токио Мид Таун» предлагает метод лечения «терапевтической вакциной на основе дендритных клеток», который является новым методом иммунотерапии для лечения рака. Метод лечения терапевтической вакциной на основе дендритных клеток (ДК) – это метод, использующий способность дендритных клеток репрезентовать раковые клетки «наступательному отряду лимфоцитов».

Он позволяет направленно поражать только раковые клетки, практически не нанося ущерба здоровым тканям. Поскольку используются иммунные клетки самого пациента, побочные явления невелики, необходимости в госпитализации не возникает, и лечение можно проводить амбулаторно.

Механизм лечения терапевтической вакциной на основе ДК

Дендритные клетки – это иммунные клетки, выполняющие функцию «командира», который указывает раковые мишени лимфоцитам, атакующим раковые клетки. Для изготовления вакцины на основе ДК, прежде всего, из организма извлекают клетки-прототипы дендритных клеток (моноциты), из которых затем выращивают дендритные клетки.

Одновременно происходит нагрузка опухолевыми тканями, которые являются мишенью, а также искусственным антигеном, что позворяет презентовать лимфоцитам раковые мишени. Затем дендритные клетки возвращаются в организм, и лимфоциты начинают атаковать раковые клетки. Кроме того, дендритные клетки руководят другими иммунными клетками, и вся иммунная система атакует раковые клетки.

Особенности лечения вакциной на основе ДК

Совмещаемость со стандартным лечением

Возможно совмещение стандартных методов лечения (операция, химиотерапия, радиотерапия) и вакцины на основе ДК.

Возможная эффективность против рецидивов и метастазов.

Лимфоциты, запомнившие раковые «мишени», циркулируют по всему организму, атакуют раковые клетки и сохраняют эффективность в течение продолжительного времени. Поэтому можно ожидать эффекта против рецидивов и метастазов рака.

Методы лечения вакциной на основе ДК

Лечение вакциной на основе ДК с использованием искусственного антигена

Метод лечения с использованием «Пептида WT1» (*1) - искусственно изготовленной метки (искусственного антигена). Использование искусственного антигена позволяет проводить лечение даже при отсутствии тканей самого пациента. Однако, условием применения этого метода является совместимость типа лейкоцитов （HLA）.

Лечение вакциной на основе ДК с использованием собственных тканей пациента

Метод лечения вакциной на основе ДК с использованием собственных раковых тканей пациента, полученных в ходе операции и т.д. Использование собственных тканей позволяет проводить полностью индивидуализированное лечение для каждого пациента. Для применения этого метода необходима раковая ткань размером св. 1 фаланги мизинца.

Местное лечение вакциной на основе ДК

Подавление рака при помощи введения вакцины на основе ДК в раковые очаги. Такой метод показан пациентам, у которых опухоль находится в доступном для инъекции месте

*1 WT1 – это вид белка, который присутствует практически во всех раковых опухолях. Искусственный антиген «Пептид WT1» позволяет проводить лечение вакциной на основе ДК в отношении практически любых видов рака.

Нобелевская премия по физиологии и медицине

Профессор Ральф Стейнман
(съемка в октябре 2011 г.)

Нобелевская премия по физиологии и медицине за 2011 г. присуждена профессору Университета Рокфеллера (США) Ральфу Стейнману за открытие «дендритных клеток и их роли в приобретенном иммунитете» .

Публикация журнала Американского панкреатического общества («Pancreas»)

Около 4 950 пациентов

Количество пациентов, получивших лечение вакциной на основе ДК, в контрактных медицинских учреждениях АО «Телла», которая предоставляет технологии нашему НИИ, достигло 4 950 чел. (декабрь 2011 г.)

【Справочные материалы】
Clinical and Immunologic Evaluation of Dendritic CellYBased Immunotherapy in Combination With Gemcitabine and/or S-1 in Patients With Advanced Pancreatic Carcinoma

Yukino Kimura, MS,* Jun Tsukada, PhD,* Takeshi Tomoda, MD, Hidenori Takahashi, MD,
Kazuhiro Imai, MA,* Kanae Shimamura, MMS,* Makoto Sunamura, MD, PhD,
Yoshikazu Yonemitsu, MD, PhD, Shigetaka Shimodaira, MD, PhD, Shigeo Koido, MD, PhD,
Sadamu Homma, MD, PhD,** and Masato Okamoto, DDS, PhD*

Пример заболевания (рак поджелудочной железы, метастазы в печени)

В электронной версии журнала Американского панкреатического общества («Pancreas», 22.07.2011) размещена статья о результатах иимунологического анализа, а также клинических данных по лечению прогрессирующего рака поджелудочной железы вакциной на основе ДК в сочетании с противоопухолевыми препаратами. Статья включает клинические данные НИИ передовой медицины «Токио Мид Таун».

В целях подтверждения эффективности и безопасности метода, в статье приводятся результаты анализа 49 случаев неоперабельного рака поджелудочной железы с имеющейся историей проведения химиотерапии, по которым проводилось лечение вакциной на основе ДК с использованием антигенов «Пептид WT1» и др. в сочетании с Gemcitabine hydrochloride и S-1.

До инъекции ДК После инъекции ДК

Результаты анализа 49 случаев в данной статье

Исчезновение не только первичной опухоли, но и метастазов в печени;

Нормализация опухолевых маркеров

"Моя борьба с раком

Грузия, мужчина, рецидив рака желудка

После полной резекции желудка у пациента диагностированы множественные метастазы в пищеводе, поджелудочной железе, печени, диафрагме, тонком кишечнике и т.д. После рассмотрения медицинской информации японский врач пришел к заключению о затруднительности повторной операции и применимости химиотерапии.

После приезда в Японию и компьютерного сканирования выяснилось, что опухоль всего одна. Было принято решение о 2 внутривенных инъекциях противоопухолевого препарата, последующем приеме перорального препарата TS-1 и мониторинге состояния после приема.

После 2 недель госпитализации пациент переехал в апартменты и находился в Японии в течение 2 месяцев, проходя регулярные обследования и мониторинг состояния.

Прерапат TS-1 дает незначительные побочные явления у представителей монголоидной расы, но у европеоидов существует тенденция к их усилению. Поэтому первоначально существовали опасения в отношении побочных явлений, поскольку пациент не был монголоидом, но побочное действие практически не проявилось.

Была отмечена эффективность лечения в форме снижения опухолевых маркеров и т.д. Поскольку TS-1 является препаратом для перорального приема, он удобен тем, что лечение можно продолжать дома без госпитализации.

Этого лекарства в Грузии нет в продаже, поэтому пациенту был выписан полугодовой запас для продолжения лечения в своей стране."

Дендритные клетки можно

выращивать вне организма

(обзор печати)

Иммунная система – это система защиты организма не только от вредоносных микроорганизмов (бактерии, простейшие, грибы и вирусы), но и от собственных вырождающихся клеток, которые бесконтрольно делятся. Каждый день жизни в человеческом организме зарождается около 8 злокачественных опухолей! И при этом средняя частота развития опухолевой болезни - 1 раз в 200 лет (клеточных делений)! Это отражает работу иммунной системы человека по распознанию и уничтожению измененных клеток организма, из которых в последствие может развиваться рак.

И все-таки иногда иммунная система не распознает такие клетки. В свою очередь, опухоль во время своего роста продуцирует вещества, угнетающие иммунную систему. Как следствие у большинства людей, страдающих раковой болезнью, иммунная система ослаблена. Это служит причиной назначения врачами комплексного медикаментозного лечения (витамины, микроэлементы и т.д.) для стимуляции иммунной системы к борьбе против рака.

В последнее время благодаря интенсивным исследованиям в области иммунологии открыты новые факторы и типы клеток, посредством которых реализуется иммунный ответ. Количество этих исследований постоянно растет, и сегодня мы понимаем иммунные процессы намного, чем 10 лет тому глубже назад. И совершенно ясно, что дендритные клетки в этих процессах играют особо важную роль.

Ученые подошли вплотную выращивать дендритные клетки осуществляющие патрулирование и обнаружение чужеродных структур в тканях организма. Дендритная клетка выступает посредником для других иммунных клеток, которые непосредственно выполняют функцию иммунной защиты– обнаруживают и уничтожают чужеродную клетку или возбудителя. Эти структуры захватываются дендритными клетками, разлагаются на более мелкие, которые потом «выносятся на показ» на поверхность клетки. В таком виде дендритные клетки мигрируют из тканей в лимфоузлы. Там чужеродные структуры будут представлены клеткам-исполнителям (цитотоксическим Т-лимфоцитам), которые таким образом активируются, покидают лимфоузлы, выходят в ткани, атакуют и уничтожают структуры, обладающие представленным им признаком.

В дальнейшем дендритные клетки могут также активировать другие иммунные клетки – так называемые Т-хелперы. Активные Т-хелперы с током крови попадают на «место событий», и там вырабатывают вещества, поддерживающие активность клеток-исполнителей.

В результате взаимодействия дендритных клеток и Т- хелперов также стимулируются к росту и выработке специфических антител антителпродуцирующие В-клетки.

С помощью специальных методов из крови больного выделяются клетки-предшественники, из которых впоследствии выращивают дендритные клетки. В присутствие определенных веществ их высаживают на лабораторные чашки, чтобы клетки не утратили способности к дальнейшему развитию. Во время фазы созревания в культуру клеток добавляют структуры опухолевых клеток, полученные путем генной инженерии, либо «обломки» опухоли самого пациента. Незрелая клетка-предшественник способна захватывать эти структуры. Захваченный «обломок» претерпевает определенные структурные изменения, чтобы позднее характерный признак этой опухоли мог быть лучше распознан другими иммунными клетками.

В результате этих процессов клетка- предшественник превращается в дендритную клетку, которая на своей поверхности несет признак опухоли с особой сигнальной последовательностью. Именно эту последовательность и распознает иммунная клетка как чужеродную.

Теперь созревшие дендритные клетки вводятся под кожу, откуда они активно перемещаются в лимфоузлы, активируют различные типы клеток – исполнителей (цитотоксические Т-лимфоциты), которые при контакте с опухолевой клеткой уничтожают ее. Активные клетки-исполнители «ознакомлены» с чужеродным признаком, с током крови они распространяются по всему организму и «ищут» в разных тканях носителей именно этого признака.

При встрече со своей целью (в данном случае с опухолевой клеткой), клетка-исполнитель повреждает ее и вырабатывает вещества, оповещающие другие иммунные клетки.

Эффективность лечения

дендритными клетками

На сегодняшний день доказана эффективность лечения дендритными клетками больных раком кожи, почки, молочной железы, предстательной железы, а также раком толстой кишки и яичника.

Для большинства видов рака уже существуют стандарты лечения, которые создавались десятилетиями. Иммунотерапия (вакцинация дендритными клетками) сегодня рекомендуется как поддерживающая, в комплексе с химиотерапией и лучевой терапией. Известно, что иммунные клетки более эффективно борются с клетками опухоли, которая ранее уже подверглась разрушительному действию «химии или радиации».

Вакцинация дендритными клетками также часто применяется, когда рутинная терапия не приносит желаемого эффекта. Примером для этого может служить лечение рака почки и меланомы кожи.

Наибольший эффект при вакцинации проявляется на ранних стадиях болезни, когда в организме еще не так много раковых клеток. В этой ситуации иммунные клетки зачастую намного эффективнее чем у больных с большей опухолевой массой. Поэтому перед лечением дендритными клетками всегда показано специальное лабораторное исследование крови, позволяющее определить реактивность иммунной системы. Как при стандартном лечении рака, так и при лечении дендритными клетками, терапия будет тем эффективнее, чем раньше она начнется.

Дебреценские исследователи изучают свойства дендритных клеток, которые являются определенным типом клеток иммунной системы. С помощью перепрограммирования клеток открывается возможность эффективного лечения ряда заболеваний, в том числе злокачественных опухолей.

Так называемые дендритные клетки составляют лишь тысячную часть лейкоцитов, они получили свое название, из-за находящихся на них шипах: дендритах. Дендритные клетки, первыми встречают возбудителя, поражающего человеческий организм, и играют ключевую роль в запуске иммунного ответа. Они развиваются в красном костном мозгу, и оттуда распространяются по всем тканям, где осуществляется их патрулирование.

Множество клеток иммунной системы располагают антиген-представляющей способностью, но дендритные клетки, по сравнению с ними, выполняют эту функцию более эффективно. Поэтому, в последние годы на основе дендритных клеток разрабатываются противораковые вакцины.

При встрече с возбудителем или злокачественной раковой клеткой, дендритные клетки атакуют вторженцев и, выявив чужеродные молекулы (антигены) на вторженцах, детально обрабатывают и передают их другим иммунным клеткам, клеткам-т адаптивной иммунной системы, запуская этим следующие защитные процессы.

Благодаря успехам в исследовании дендритных клеток, в 2011 году в области медицины и физиологии была присуждена нобелевская премия. Премия была присуждена со временем скончавшемуся профессору из Канады, Ральфу Штейнману, который тесно сотрудничал с медико- научным центром здоровья Дебреценского Университета DE OEC, где его научные открытия обширно используются. Ведутся фундаментальные исследования для лучшего познания биологии дендритных клеток в институте иммунологии, а также биохимии и молекулярной биологии DE OEC во главе с др. Евой Райнавельди и др. Ласло Надь.

В клиническом центре клеточной терапии, действующем на базе университета, применяются методы лечения у больных с опухолями с целью пробуждения противоопухолевого иммунного ответа, разработанные профессором Штейнманом.

Ласло Надь, заведующий Центром Генетики и его коллеги исследуют белки, регулирующие транскрипцию генов. В центре первоначального исследования такие белки, которые под влиянием жиров могут запустить и остановить гены. Учёные изучали тот фактор, каким образом влияет так называемая транскрипция на функционирование дендритных клеток.

Согласно исследованиям в генетике, широко используемым методом mikroarray (чип нуклеиновой кислоты) учёными были выявлены те белки, кодируемые РНК, которые входят в состав дендритных клеток. Оказалось, что уровень одного из белков значительно возрастает в процессе созревания (дифференциации). Пришли к выводу, что этот белок может обладать какой-то функцией, поэтому исследователи изучили те гены, которые запускает или останавливает этот белок. Таким образом, получили новую информацию о маршруте, который контролирует этот белок. В результате исследований др. Надь и его коллеги обнаружили специфический маршрут, по которому осуществляется приём, обработка и представление липидов в иммунной системе.

Затем учёные систематически тестировали и другие составные семейства жирорастворимых соединений (ретиноевая кислота, витамин а, витамин d); изучали маршруты, которые эти вещества регулируют, и какова их связь с другими иммунными функциями. По словам др. Ласло Надь, до сих пор исследования о маршрутах проводились на дендритных клетках из человеческих моноцитов (группа лейкоцитов) in vitro (т.е. в лабораторных условиях). В настоящее время исследования идут по направлению in vivo, то есть, на живом организме (на мышах). На мышах можно моделировать и исследовать различные заболевания, например автоиммунные заболевания, воспаления и такие патологические изменения, которые связаны с человеческими заболеваниями.

В дальнейшем др. Надь заметил, что исследования имеют значение в том, что эти клетки можно использовать в так называемых противоопухолевых вакцинациях. Можно развести такие клеточные культуры, в которых опухолевые клетки, изъятые с человека, вскармливают дендритными клетками. впоследствии эти клетки, возвращаясь в организм, могут вызвать сильный иммунный ответ против опухолевых клеток.

«Наши исследования проводятся с целью, чтобы с небольшими жирорастворимыми молекулами – как например рецепторы эстрогенов или витамин d – повлиять на процесс транскрипции генов, то есть на регуляторные факторы генов, и таким образом может осуществляться перепрограммирование клеток. Мы сами можем преобразовывать иммунофенотипы, то есть иммунные свойства»– говорит др. Надь. Эти перепрограммированные клетки можно впоследствии потом применить в области опухолевой вакцинации.

Значение перепрограммирования клеток заключается в том, что они более эффективно могут реагировать на отдельные виды опухолей, или же можно создать «индивидуальные» дендритные клетки для различных типов опухолей.

Для выделения предшественников дендритных клеток у пациента берут 150 мл крови. Чтобы кровь не сворачивалась, в нее добавляют противосвертывающее средство – Гепарин. Эту кровь в охлажденном виде немедленно доставляют в нашу лабораторию для последующей обработки.

В специальных сосудах кровь центрифугируется и разделяется на фракции. Целью фракционирования является отделение белых кровяных клеток от красных кровяных клеток и клеток неспецифического иммунного ответа – гранулоцитов.

Фракция красных кровяных клеток и гранулоцитов осаждается на дно пробирки и в дальнейшем не используется. Во фракции лимфоцитов находятся те клетки, из которых в последствие могут развиться дендритные клетки.

После нескольких ступеней очистки клетки помещаются в специальные чашки с питательным раствором. Здесь клетки, в том числе и клетки-предшественники, постепенно оседают на дно пластиковой чашки и фиксируются там. И после завершающей фазы очистки в питательный раствор добавляются факторы роста.

Затем клетки помещаются в специальный инкубационный шкаф, в котором поддерживается постоянная температура, а также обеспечиваются и контролируются необходимые условия среды для роста и созревания культуры клеток. Здесь проходит фаза роста.

Для запуска процесса созревания в культуру клеток необходимо добавить белковые субстанции, которые находились на поверхности опухолевых клеток этого пациента. Опухолевые клетки предоставляет патолог. Клетки берутся из хирургически удаленной опухоли или из материала биопсии. Этой белковой субстанцией может также выступать и т.н. опухолевый маркер, который ранее определялся в крови пациента в повышенной концентрации.

В общей сложности В общей сложности дендритные клетки выращиваются в условиях инкубационного шкафа 7 дней. Зрелость дендритных клеток можно определить методом микроскопии – форма у всех клеток разная, неправильная. Обращают на себя внимание множественные тонкие волосоподобные выросты, окаймляющие клетку.

Перед тем, как «собирать урожай» клетки проходят еще один тест на зрелость в так называемом проточном цитометре. В нем определяется наличие специфических структур, их количество и взаимоотношение на поверхности дендритных клеток.

После проверки зрелости, культура дендритных клеток собирается и снова подвергается многократной тщательной очистке. Потом половина клеток собирается для первой инъекции в маленький шприц, который передается лечащему врачу. Врач вводит вакцину пациенту в подкожную клетчатку живота в область паховых лимфоузлов и, через 15 минут пациент может покинуть клинику.

Вторая часть клеток собирается для последующей инъекции и хранится в специальном растворе при температуре -196°С. Эти клетки будут разморожены непосредственно перед второй инъекцией и, подобно первой, набраны в шприц и переданы лечащему врачу.

Когда проводится вторая инъекция?

После первой инъекции необходимо регулярно проходить исследования крови, чтобы следить за реакцией иммунной системы. Концентрация иммунных клеток, уничтожающих опухоль значительно повышается. Снижение этой концентрации является показанием для второй инъекции.

Какие побочные явления могут

возникать в процессе лечения?

При лечении дендритными клетками могут наблюдаться определенные побочные эффекты. Они могут возникать как следствие общего иммунного ответа организма, что приведет к высвобождению веществ, участвующих в инфекционных воспалительных реакциях. Субъективно это может проявиться умеренным повышением температуры тела и слабостью. Реакция на инъекцию может также выражаться увеличением лимфоузлов. Иногда наблюдается покраснение кожи на месте инъекции.

Терапия дендритными клетками –

это гуманное лечение

В отличие от химио- или радиотерапии, когда организм подвергается воздействию чужеродных веществ или облучения, при лечении дендритными клетками с опухолью борется собственная иммунная система организма. В сравнении с другими видами лечения, терапия дендритными клетками очень редко сопровождается побочными реакциями, которые слабо выражены и обладают кратковременным характером, что едва ли отражается на общем самочувствии и работоспособности пациента. Кроме того, эта терапия проводится амбулаторная и не требует пребывания в клинике.

Таким образом, терапия дендритными клетками может проводиться в дополнение рутинного лечения (химиотерапии), которое угнетает иммунную систему. И по этой причине должно быть разделено с последним во времени. Результаты последних обширных исследований свидетельствуют об эффективности данного метода, что дает возможность поставить его в один ряд с общепризнанными методами. Однако, не смотря на это, терапия дендритными клетками по-прежнему рассматривается как дополнение к уже существующим методам.

Заключение

Лечение дендритными клетками является молодым видом лечения. Однако, несмотря на это, уже достаточно широко известно в научных кругах благодаря своей эффективности в лечении рака. Некоторые немецкие страховые компании и больничные кассы уже покрывают расходы на это лечение как на необходимую поддерживающую терапию при раке.

Лечение рака дендритными клетками - одно из новых направлений в онкологии, которое уже хорошо зарекомендовало себя. Дендритные клетки представляют собой клетки иммунной системы, имеющие полигональную форму с множественными отростками.

Классическими направлениями в лечении рака считаются хирургия , химиотерапия и лучевая терапия . Однако в последние годы появляются все новые методики. Многие из них основаны на модуляции иммунного ответа организма. Иммунотерапевтические методы лечения рака часто демонстрируют хорошие результаты у пациентов с поздними стадиями онкопатологии, когда другие способы воздействия на опухоль уже не приносят значительного результата.

Одно из новых направлений в онкологии, которое уже хорошо зарекомендовало себя. Дендритные клетки представляют собой клетки иммунной системы, имеющие полигональную форму с множественными отростками. Основная их функция - это презентация антигенов Т-клеткам. Говоря простым языком, дендритные клетки указывают иммунной системе на цель, которую та должна атаковать.

Для лечения рака используются только собственные дендритные клетки пациента. Они в течение нескольких дней культивируются в лабораторных условиях для увеличения количества. Дендритные клетки стимулируют опухолевыми антигенами. Затем их вводят обратно в организм пациента.

Введенные дендритные клетки несут на своей поверхности антигены опухоли. Они «показывают» эти антигены Т-клетками. Те учатся распознавать рак. В результате опухоль больше не может скрываться от иммунной системы. Т-киллеры атакуют и уничтожают клетки злокачественного новообразования.

• Высокая эффективность. При многих видах рака результаты лечения лучше, чем дает лучевая и химиотерапия.
• Отсутствие выраженных побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, выпадение волос, резкая слабость. Большинство пациентов хорошо переносят лечение.
• Отсутствие необходимости в госпитализации. Процедура лечения проводится амбулаторно. Все что нужно - в определенные дни посещать врача для забора крови или очередной инъекции дендритных клеток. При этом пациент ведет привычный образ жизни.

Результаты лечения оценивают через 6-9 месяцев. Курсы терапии дендритными клетками можно проходить повторно. На начальном этапе лечения инъекции делают чаще, затем становятся все более редкими. Схема терапии определяется врачом индивидуально для каждого пациента.

Дендритные клетки имеют высокую эффективность при многих видах рака. Чаще всего эта методика лечения онкопатологии применяется при:

Реже лечение дендритными клетками используется при:

Узнать точнее, какие виды рака лечат при помощи дендритных клеток, и на какие результаты следует рассчитывать, вы можете в одном из центров, практикующих данную разновидность иммунотерапии.

Лечение дендритными клетками во многих случаях позволяет добиться хороших результатов даже у больных с запущенными формами рака, когда другие методы перестают работать. Метод лечения поможет продлить пациенту жизнь на несколько месяцев или даже на несколько лет.

Все виды медицинских программ бронируйте на

Booking Health - это международный интернет-портал, где можно изучить информацию о ведущих мировых клиниках и забронировать медицинскую программу в режиме онлайн. Благодаря продуманной структуре и доступному изложению информации, сайтом с легкостью пользуются тысячи людей без медицинского образования. На портале представлены программы по всем основным направлениям медицины. Прежде всего, это диагностические программы, или чек-ап. Также это полный спектр программ лечения, от консервативной терапии до специальных хирургических вмешательств. Программы реабилитации закрепляют результаты проведенного лечения или используются самостоятельно. Интернет-портал Booking Health дает возможность сравнить квалификацию специалистов, методики лечения и стоимость медицинской помощи в разных клиниках. Пациент выбирает наиболее подходящий для него вариант самостоятельно или после бесплатной консультации доктора Booking Health.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: «Рак» - как много тревожных мыслей вызывает это слово! Около 7 миллионов человек в год умирают от рака. Трудно переоценить опасность подобных заболеваний, именно поэтому ученые заняты поисками действенного метода лечения различных типов злокачественных опухолей. Существуют некоторые виды терапии онкологических заболеваний, но достаточно ли они эффективны?

Генеральный спонсор конкурса - компания : крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро ».

«Книжный» спонсор конкурса - «Альпина нон-фикшн »

Что не так с этими опухолевыми клетками?

В человеческом организме происходит постоянное обновление клеточной структуры, старые клетки умирают, новые рождаются. Но наряду со здоровыми клетками, в результате мутаций (то есть изменений набора наследственной информации под действием внешних или внутренних сил) образуются нетипичные клетки. Такие «эксцентрики» чаще всего не могут правильно выполнять свои функции, и при неблагоприятном сценарии их появление приводит к образованию злокачественной опухоли.

В норме такие атипичные клетки уничтожает иммунная система, которая является своеобразной армией, противостоящей врагам организма. Но особенность злокачественных клеток в их способности «ускользать» от иммунного контроля. Делают это они очень изощренно и крайне эффективно, так, что иммунные молекулы-разведчики часто не могут обнаружить их (рис. 1), а клетки-киллеры деактивируются из-за экспрессии опухолевыми клетками блокирующих факторов.

Рисунок 1. Умелая маскировка опухолевых клеток.

Дополнительным фоном для развития опухолевых клеток является ослабление иммунитета в результате болезней, стрессов, неправильного образа жизни. В результате опухолевые клетки становятся «особенными» в организме, они игнорируют «антиростовые» стимулы, сигналы запуска клеточной гибели и т.п. Особенности опухолевых клеток можно соотнести с поведением психопата-эгоиста, эти клетки мало того, что не выполняют надлежащих им функций, так еще и бесконтрольно делятся и распространяются по всему организму, в сумасшедших количествах потребляют питательные вещества, которые потом тратят на создание таких же «психопатов» (рис. 2) . Следовательно, нарушается метаболизм и функционирование тканей организма, что чаще всего приводит к плачевным последствиям.

Рисунок 2. Что умеют раковые клетки.

Почему же так трудно лечить рак?

Заранее стоит заметить, что под понятием «рак» скрывается целая совокупность огромного количества типов злокачественных опухолей. Некоторые из них настолько сильно различаются, что найти что-то общее у них крайне трудно. Более того, не все типы опухолевых заболеваний корректно называть раковыми: рак - лишь частный случай онкологии , изучающей как злокачественные, так и доброкачественные опухоли. Именно поэтому, скорее всего, мы не увидим на полках аптек универсального лекарства от рака. Вследствие такого разнообразия онкологических заболеваний каждый пациент нуждается в персональном подходе к лечению. Но даже это персональное лечение в нынешней практике часто не эффективно. Самыми распространенными методами являются химиотерапия, хирургический метод (когда это возможно) и лучевая терапия. Но, к сожалению, эти методы тоже не всегда результативны и зачастую несут с собой колоссальные побочные эффекты, иногда не совместимые с жизнью.

Опухолевые клетки похожи на здоровые, как братья. При этом, вырастая, один брат становится добросовестным тружеником, а другой - злодеем-тунеядцем. И вследствие их большой схожести очень трудно направить терапевтический эффект именно на опухолевые клетки. Поэтому традиционная терапия обладает очень низкой направленностью, то есть она действует и на добросовестные, и на злокачественные клетки примерно в равной степени.

В настоящий момент множество групп ученых работает над повышением эффективности традиционных методов лечения опухолевых заболеваний. Все же существенно повысить выживаемость онкобольных, применяя только стандартную терапию, становится уже практически нереальным, особенно на последних стадиях, а своевременная диагностика зачастую невозможна из-за позднего обращения пациентов за помощью. Так или иначе, рано вешать нос.

Иммунотерапия

Достижения в иммунологии за последние несколько десятков лет привели к созданию совершенно новых подходов к лечению онкологических заболеваний. Результаты исследований уже дали право на существование многим иммунологическим методам . Ведь хорошая же идея - заставить сам организм бороться с опухолью! Иммунотерапия заключается в воздействии на иммунную систему для повышения эффективности ее противостояния раковым клеткам . Для этого в кровь пациента вводят вещества, в той или иной степени представляющие собой опухолевые антигены (молекулы, которые организм рассматривает как чужеродные и опасные и запускает против них иммунный ответ), способствующие размножению специальных иммунных клеток-убийц, которые будут препятствовать развитию опухоли и разрушать ее.

Важным преимуществом иммунотерапии является то, что, в силу своей специфической направленности, она почти не повреждает здоровые ткани. Данный метод более эффективен для лечения последних стадий онкологических заболеваний по сравнению с традиционными подходами. Кроме того, иммунотерапию можно использовать для снижения побочных эффектов лучевой терапии и химиотерапии.

Однако все не так радужно, как могло показаться. Иммунотерапия была крайне неэффективна при лечении некоторых типов опухолевых заболеваний, например предстательной железы . Проблема, опять же, заключалась в недостаточной направленности препаратов.

Но я, мечту свою лелея, решил проблему гениально...

Благодаря интенсивным исследованиям в области иммунологии открыто множество факторов, влияющих на осуществление иммунного ответа . Стало ясно, что одну из ключевых ролей в спектакле «Иммунный ответ» играют особые отростчатые клетки - дендритные (ДК ). Открыл их в 1868 году немецкий ученый Пауль Лангерганс , который ошибочно принял эти клетки за нервные окончания с подобными отростками. ДК вновь описал в 1973 году Ральф Стайнман , он же установил их принадлежность к иммунной системе . Лишь через 38 лет он был посмертно удостоен Нобелевской премии за проделанную работу.

В последние десятилетия развивалась тенденция по внедрению дендритных клеток в качестве вспомогательных средств для лечения различных типов рака. По мнению ученых, их систематическое применение в иммунотерапии позволит добиться от нее максимального эффекта.

Дендритные клетки - популяция особых клеток, функция которых заключается в презентации «вражеских» антигенов другим клеткам иммунной системы. Таким способом они активируют адаптивный иммунитет . По научному, такие клетки-посредники называются антигенпрезентирующими (АПК ). Свое название ДК получили благодаря разветвленным отросткам мембраны, напоминающим дендриты нервных клеток, которые вырастают у них на определенных этапах развития. ДК располагаются, в основном, в крови и тканях, которые соприкасаются с внешней средой. Эти клетки обладают специальными механизмами распознания «врагов». В периферических тканях ДК захватывают антигены через несколько дополнительных механизмов . Проще говоря, они способны к поглощению инородцев, то есть фагоцитозу и пиноцитозу антигенов, выпячивая клеточную мембрану и захватывая вражескую частицу.

После «трапезы» с током крови или по лимфатическим сосудам они перемещаются в лимфатические узлы . Между тем, в ДК происходит преобразование (процессинг) белковых антигенов и расщепление их на кусочки-пептиды, которые в конечном итоге связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex , MHC ), расположенными на поверхности ДК . После этого ДК достигает полной зрелости и при помощи молекул MHC презентует вражеский антиген другим клеткам иммунной системы.

В качестве этих «других клеток» выступают «армейские новобранцы», еще не обученные Т-клетки, ранее не сталкивавшиеся с противником-антигеном. После столкновения Т-клетки начинают активно делиться и дифференцироваться в войска спецназа, или антиген-специфические эффекторные Т-клетки . Особые подразделения спецназа - CD4+ T-клетки - становятся незаменимыми помощниками или T-хелперами (рис. 3). Они стимулируют солдат химических войск - В-лимфоцитов , которые производят антитела . Это специальные белковые молекулы, которые, как противоядия, идут на борьбу с конкретными чужеродными частицами . Такая химическая защита или иммунный ответ с участием антител относится к гуморальному иммунитету .

Рисунок 3. Иммунная армия.

Кроме того, необученные T-клетки и Т-хелперы посредством выделения активирующего вещества интерлейкина-2 (IL-2 ), привлекают на помощь снайперов Т-киллеров , которые в дальнейшем уничтожают зараженные клетки, ведя обстрел ядовитыми цитотоксинами. Таким образом работает клеточный иммунитет.

Некоторая часть «обученных» Т-клеток становится клетками памяти, они живут в организме годами. Всякий раз, когда они встречают старого знакомого врага, то очень быстро запускают иммунный ответ.

Тип иммунного ответа отчасти определяется тем, какие ДК презентуют антиген и выделение каких веществ они стимулируют . Таким образом, правильно подобрав и обработав ДК, можно добиться развития интересующих нас иммунных ответов, например таких, против которых не смогут устоять даже опухолевые клетки.

Дендритные клетки в иммунотерапии

Поскольку опухолевые клетки великолепно владеют искусством маскировки, иммунной системе очень сложно распознать антигены на их поверхности. Встает вопрос о том, как можно создать действительно мощный иммунный ответ, направленный на их уничтожение.

На мышиных моделях показано, что ДК могут захватывать антигены, которые высвобождаются из опухолевых клеток, и представлять их Т-клеткам в лимфоузлах. Это приводит к активации опухолеспецифических Т-клеток и последующему отторжению опухоли , . По сравнению с другими АПК, такими как макрофаги, дендритные клетки чрезвычайно эффективны при представлении антигена, тем самым объясняя свое прозвище «профессиональных АПК». Это говорит о том, что ДК можно использовать для терапевтических вмешательств при онкопатологии.

В настоящее время развивают две темы исследований: как опухолевые клетки изменяют физиологию ДК, и как мы можем опираться на мощные свойства ДК при создании новых методов иммунотерапии рака.

Опухолевые клетки так просто не сдаются!

Дендритные клетки обнаруживают в большинстве опухолей. ДК отбирают образцы опухолевых антигенов путем захвата умирающих клеток или буквальным откусыванием частей живых . В свою очередь опухоли могут препятствовать представлению и созданию иммунных реакций с помощью различных механизмов. В пример можно привести такие антигены опухолей, как раково-эмбриональный антиген (РЭА ) и муцин-1 , которые, попав в ДК, могут быть ограничены ранними эндосомами, то есть плазматической мембраной, что предотвращает эффективную обработку и презентацию антигена Т-клеткам .

Также опухоли могут мешать созреванию ДК. Во-первых, они могут блокировать, то есть ингибировать, созревание ДК путем выделения особого белка IL-10, который приводит к полному отсутствию реакции (антиген-специфической анергии) , . Во-вторых, факторы, выделяемые опухолью, могут изменять созревание ДК, вызывая образование клеток-предателей, которые косвенно способствуют росту этой опухоли («проопухолевые» дендритные клетки) . Поэтому понимание функций ДК в онкологических процессах представляет собой обширную область для исследований. В конечном счете, «перевоспитание» проопухолевых ДК в противоопухолевые может вести к зарождению нового подхода в иммунотерапии.

Вакцина на основе дендритных клеток

Целью вакцинологов является выявление опухолеспецифических иммунных ответов, которые будут достаточно устойчивыми для осуществления долговременной борьбы против опухоли и ее искоренения. Требуется определить протоколы вакцинации, отвечающие на вопросы: «что?», «как часто?» и «в каком количестве?» необходимо вводить в организм пациента для генерации сильных ответов Т-клеток. В идеальном случае после вакцинации Т-клетки должны эффективно распознавать сигналы-антигены на опухолевых клетках и способствовать их гибели путем выделения ядов-цитотоксинов.

ДК могут быть получены из кровяных клеток-предков (моноцитов) пациента, которые загружают антигенами ex vivo , то есть знакомят с врагом вне организма в стерильных лабораторных условиях. Затем эти моноциты надлежащим образом созревают и вводятся обратно пациенту при вакцинации. Теоретически это должно давать целый набор дендритных клеток, запускающих иммунные войны.

В последнее десятилетие значительные экспериментальные и клинические ресурсы были отданы на разработку противораковых вакцин на основе ДК , . Это привело к созданию многочисленных типов вакцин, которые различаются протоколами загрузки ДК антигенами или биохимическим манипулированием клетками. Например, один из типов вакцин подразумевает введение антигенов опухоли и их прямую доставку в ДК непосредственно в организме пациента.

Еще одна стратегия вакцинации, которая совсем недавно начала привлекать внимание, связана с естественными подмножествами дендритных клеток, которые могут быть выделены с помощью высокоэффективных магнитных гранул, покрытых антителами , . Накопленные клинические данные говорят о том, что такие вакцины достигают многообещающей эффективности у пациентов с меланомой - долгосрочной выживаемости без прогрессирования (1–3 года) у 28% пациентов . Те или иные разновидности вакцин применяют в зависимости от типа опухолевого заболевания и его стадии.

В целом эффективность вакцинации на основе ДК зависит от множества различных факторов, включая характер и источники антигенов, иммунологический статус пациента, тип вовлеченных рецепторов на ДК и подмножества специфических ДК, на которые осуществляется воздействие .

Важно отметить факт, что на май 2017 года только одна клеточная терапия с участием ДК лицензирована для лечения людей, а именно Sipulteucel-T (Provenge, США). C 2010 года Sipulteucel-T одобрен для лечения бессимптомного и минимально-симптоматического метастатического рака, а также рака предстательной железы .

Безопасность - наше все!

Безопасность противоопухолевых вакцин на основе ДК подтверждена и хорошо документирована во многих клинических исследованиях . Местные реакции в виде зуда, сыпи или боли обычно мягкие и самоограничивающиеся. Они характерны и для других лечебных процедур. Случаются и системные побочные эффекты, связанные с заболеванием гриппом или другими инфекциями вследствие переброса защитных сил на опухолевый фронт.

Одной из особых проблем иммунотерапии является возможность развития аутоиммунитета . Это состояние, при котором иммунная система принимает собственные здоровые клетки организма за чужеродные и атакует их . Однако стратегии противоопухолевой вакцинации дендритными клетками редко ассоциируются с тяжелой иммунной токсичностью. Ожидается, что иммунотерапия на основе ДК сохранит качество жизни пациентов с онкозаболеваниями на более высоком уровне.

Качество жизни является важным показателем при оценке новых противоопухолевых средств. Например, в работе Николая Леонарцбергера у всех 55 пациентов с таким типом рака, как карцинома почек, при иммунотерапии на основе ДК не было выявлено отрицательного влияния на качество жизни. Это выгодно отличается от других существующих методов лечения, вызывающих существенное токсическое действие .

Вместе с тем, отчетов о результатах изменения качества жизни пациентов после дендритной клеточной иммунотерапии недостаточно, что требует дальнейших исследований.

Перспективы

Разработка вакцин на основе дендритных клеток - весьма «горячая тема». Большинство исследователей используют ДК, подверженные воздействию опухолевой РНК, лизатов и антигенов опухолевых клеток. При этом многие научные работы проверяют введение вакцин на основе ДК в сочетании со стандартной химиотерапией или лучевой терапией . В некоторых испытаниях тестируют комбинации вакцин и противовоспалительных препаратов.

По официальным данным базы ClinicalTrials.gov на февраль 2017 было зарегистрировано не менее 72 клинических испытаний, начатых после 1 сентября 2014 года и оценивающих противоопухолевые вакцины с ДК .

Это позволяет надеяться на скорейшее внедрение новых эффективных методик иммунотерапии онкозаболеваний, которые позволят успешно бороться с различными типами рака.

Заключение

Ученые все чаще приходят к выводу о том, что иммунотерапия на основе дендритных клеток является достойным, безопасным и хорошо переносимым иммунотерапевтическим методом, который может вызывать иммунные реакции даже у пациентов с раком последней стадии. В последнее время разработано множество стратегий использования противоопухолевой активности ДК. Существует реальная необходимость в клинических исследованиях, демонстрирующих, что вакцины на основе дендритных клеток могут вызывать долговременные объективные ответы и улучшать долгосрочную выживаемость пациентов.

Общее развитие вакцин с ДК постоянно сталкивается со множеством препятствий. Помимо проблем с эффективностью вакцин, разработка терапии для клинического применения является финансово затратной, требует хорошо оснащенных современных лабораторий и наличия высококвалифицированных научных кадров, что позволило бы проводить многоцентровые клинические испытания последних фаз с участием большого количества пациентов.

В заключение хочется сказать, что иммунотерапия весьма перспективна и требует дальнейшего раскрытия своего потенциала. Речь идет не только о вакцинах на основе ДК, но и о многочисленных специфичных антителах и т.п. Онкология не обойдется без комбинирования различных методов терапии, традиционных и инновационных. С другой стороны, встает вопрос о доступности этих инновационных методик конкретно на местах лечения онкобольных.

В России сегодня иммунотерапия слабо развита, она не преобладает над стратегиями лучевой терапии и химиотерапии. В то же время в США и Израиле иммунотерапия развивается быстрее и уже активно используется в онкоцентрах как в качестве профилактических вакцин, так и для продления жизни тяжелобольных пациентов . Иммунотерапия на основе дендритных клеток только начинает свою историю, в которую еще предстоит вписать лучшие страницы.

Литература

1. Метастазирование опухолей ;
2. Попович А.М. Иммунотерапия в онкологии // Справочник по иммунотерапии для практического врача. СПб: «Диалог», 2002. С. 335–352;
3. Иммуностимулирующие вакцины ;
4. Giuseppe Di Lorenzo, Carlo Buonerba, Philip W. Kantoff. (2011). Immunotherapy for the treatment of prostate cancer . Nat Rev Clin Oncol . 8 , 551-561;
5. Иммунитет: борьба с чужими и… своими ;
6. R. M. Steinman. (1973). IDENTIFICATION OF A NOVEL CELL TYPE IN PERIPHERAL LYMPHOID ORGANS OF MICE: I. MORPHOLOGY, QUANTITATION, TISSUE DISTRIBUTION . Journal of Experimental Medicine . 137 , 1142-1162;
7. E. Sergio Trombetta, Ira Mellman. (2005). CELL BIOLOGY OF ANTIGEN PROCESSING IN VITRO AND IN VIVO . Annu. Rev. Immunol. . 23 , 975-1028;
8. Пожаров И. (2012). Дендритные клетки . «МЕД-инфо» ;
9. Kang Liu, Michel C. Nussenzweig. (2010). Origin and development of dendritic cells . Immunological Reviews . 234 , 45-54;
10. Facundo D. Batista, Naomi E. Harwood. (2009). . Nat Rev Immunol . 9 , 15-27;
11. Jacques Banchereau, Ralph M. Steinman. (1998). Dendritic cells and the control of immunity . Nature . 392 , 245-252;
12. Mark S. Diamond, Michelle Kinder, Hirokazu Matsushita, Mona Mashayekhi, Gavin P. Dunn, et. al.. (2011). Type I interferon is selectively required by dendritic cells for immune rejection of tumors . J Exp Med . 208 , 1989-2003;
13. Mercedes B. Fuertes, Aalok K. Kacha, Justin Kline, Seng-Ryong Woo, David M. Kranz, et. al.. (2011). Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+T cell responses through CD8α+dendritic cells . J Exp Med . 208 , 2005-2016;
14. M V Dhodapkar, K M Dhodapkar, A K Palucka. (2008). Interactions of tumor cells with dendritic cells: balancing immunity and tolerance . Cell Death Differ . 15 , 39-50;
15. E. M. Hiltbold, A. M. Vlad, P. Ciborowski, S. C. Watkins, O. J. Finn. (2000). The Mechanism of Unresponsiveness to Circulating Tumor Antigen MUC1 Is a Block in Intracellular Sorting and Processing by Dendritic Cells . The Journal of Immunology . 165 , 3730-3741;
16. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Vieira P., Mosmann T.R., Howard M., Moore K.W., O"Garra A. (1991). IL-10 acts on the antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Th1 cells . J. Immunol. 146 , 3444–3451;
17. Steinbrink K., Wölfl M., Jonuleit H., Knop J., Enk A.H. (1997). Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells . J. Immunol. 159 , 4772–4780;
18. Caroline Aspord, Alexander Pedroza-Gonzalez, Mike Gallegos, Sasha Tindle, Elizabeth C. Burton, et. al.. (2007). Breast cancer instructs dendritic cells to prime interleukin 13–secreting CD4+T cells that facilitate tumor development . J Exp Med . 204 , 1037-1047;
19. Rachel L Sabado, Sreekumar Balan, Nina Bhardwaj. (2017). Dendritic cell-based immunotherapy . Cell Res . 27 , 74-95;
20. K. F. Bol, G. Schreibelt, W. R. Gerritsen, I. J. M. de Vries, C. G. Figdor. (2016). Dendritic Cell-Based Immunotherapy: State of the Art and Beyond . Clinical Cancer Research . 22 , 1897-1906;
21. J. Tel, E. H. J. G. Aarntzen, T. Baba, G. Schreibelt, B. M. Schulte, et. al.. (2013). Natural Human Plasmacytoid Dendritic Cells Induce Antigen-Specific T-Cell Responses in Melanoma Patients . Cancer Research . 73 , 1063-1075;
22. G. Schreibelt, K. F. Bol, H. Westdorp, F. Wimmers, E. H. J. G. Aarntzen, et. al.. (2016). Effective Clinical Responses in Metastatic Melanoma Patients after Vaccination with Primary Myeloid Dendritic Cells . Clinical Cancer Research . 22 , 2155-2166;
23. D. Duluc, H. Joo, L. Ni, W. Yin, K. Upchurch, et. al.. (2014). Induction and Activation of Human Th17 by Targeting Antigens to Dendritic Cells via Dectin-1 . The Journal of Immunology . 192 , 5776-5788;
24. Dapeng Li, Gabrielle Romain, Anne-Laure Flamar, Dorothée Duluc, Melissa Dullaers, et. al.. (2012). Targeting self- and foreign antigens to dendritic cells via DC-ASGPR generates IL-10–producing suppressive CD4+T cells . J Exp Med . 209 , 109-121;
25. Chun I. Yu, Christian Becker, Yuanyuan Wang, Florentina Marches, Julie Helft, et. al.. (2013). Human CD1c+ Dendritic Cells Drive the Differentiation of CD103+ CD8+ Mucosal Effector T Cells via the Cytokine TGF-β . Immunity . 38 , 818-830;
26. F. Sandoval, M. Terme, M. Nizard, C. Badoual, M.-F. Bureau, et. al.. (2013). Mucosal Imprinting of Vaccine-Induced CD8+ T Cells Is Crucial to Inhibit the Growth of Mucosal Tumors . Science Translational Medicine . 5 , 172ra20-172ra20;
27. Laurence Zitvogel, Maha Ayyoub, Bertrand Routy, Guido Kroemer. (2016). Microbiome and Anticancer Immunosurveillance . Cell . 165 , 276-287;
28. Philip W. Kantoff, Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, et. al.. (2010). Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer . N Engl J Med . 363 , 411-422;
29. Celestia S. Higano, Eric J. Small, Paul Schellhammer, Uma Yasothan, Steven Gubernick, et. al.. (2010). Sipuleucel-T . Nat Rev Drug Discov . 9 , 513-514;
30. M. A. Cheever, C. S. Higano. (2011). PROVENGE (Sipuleucel-T) in Prostate Cancer: The First FDA-Approved Therapeutic Cancer Vaccine . Clinical Cancer Research . 17 , 3520-3526;
31. Laura Rosa Brunet, Thorsten Hagemann, Andrew Gaya, Satvinder Mudan, Aurelien Marabelle. (2016). Have lessons from past failures brought us closer to the success of immunotherapy in metastatic pancreatic cancer? . OncoImmunology . 5 , e1112942;
32. Andreas Draube, Nela Klein-González, Stefanie Mattheus, Corinne Brillant, Martin Hellmich, et. al.. (2011). Dendritic Cell Based Tumor Vaccination in Prostate and Renal Cell Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis . PLoS ONE . 6 , e18801;
33. S. M. Amos, C. P. M. Duong, J. A. Westwood, D. S. Ritchie, R. P. Junghans, et. al.. (2011). Autoimmunity associated with immunotherapy of cancer . Blood . 118 , 499-509;
34. Nicolai Leonhartsberger, Reinhold Ramoner, Claudia Falkensammer, Andrea Rahm, Hubert Gander, et. al.. (2012). Quality of life during dendritic cell vaccination against metastatic renal cell carcinoma . Cancer Immunol Immunother . 61 , 1407-1413;
35. Guido Kroemer, Lorenzo Galluzzi, Oliver Kepp, Laurence Zitvogel. (2013). Immunogenic Cell Death in Cancer Therapy . Annu. Rev. Immunol. . 31 , 51-72;
36. Abhishek D. Garg, Monica Vara Perez, Marco Schaaf, Patrizia Agostinis, Laurence Zitvogel, et. al.. (2017). Trial watch: Dendritic cell-based anticancer immunotherapy . OncoImmunology . e1328341;
37. Иммунотерапия: революция в лечении рака . «Герцлия Медикал Центр» .